重新编程Treg细胞，启动更有效的肿瘤免疫治疗

美国麻省总院(MGH)免疫与炎症疾病中心(CIID)Thorsten R. Mempel教授

抗PD-1免疫检查点阻断疗法能够协助免疫系统识别和杀死肿瘤细胞，已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗某些癌症。然而，使用该疗法的结果却令人喜忧参半。虽然治疗在一部分患者中取得了良好收效，但并不能使全部患者受益。

《Science》杂志上发表的一篇研究揭秘了PD-1疗效差异背后的机制，而5月15日《Nature》在线发布的另一篇文章则以肿瘤相关炎症反应为出发点，探究如何提高抗肿瘤免疫反应。

肿瘤细胞通过建立“高端堡垒”——实体瘤来躲避免疫系统的追杀。在实体瘤微环境中，T细胞在肿瘤抗原的刺激下增殖分化为效应T细胞亚群，发挥一定的免疫作用。 然而，另一类T细胞亚群-Treg细胞(调控T细胞)却会负向调节机体免疫反应，抑制免疫反应过度。当科学家们绞尽脑汁唤醒T细胞发挥作用的时候，Treg细胞反而扮演一个“捣乱者”的角色。于是一直以来，科学家们都在想着要如何干掉Treg细胞来消除这种免疫抑制，然而却一直没有办到。于是乎，科学家们脑洞大开：既然Treg细胞“干不掉”，为何不想想怎么把它利用起来呢?

美国麻省总院免疫与炎症疾病中心的研究人员通过对Treg细胞重新编程，创造了一种局部炎症性自身免疫反应，从而提高抗肿瘤免疫应答，相关研究发表在《Nature》杂志上。

该研究资深作者、MGH-CIID医学博士Thorsten Mempel解释到：“免疫疗法往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在。 但由于缺乏这一反应，免疫疗法 (如PD-1免疫检查点阻断) 对许多肿瘤不起作用。我们的研究表明，重编程的Treg细胞恰恰填补了这一空缺，提供了炎症反应。小鼠模型研究证实，对肿瘤浸润性Treg细胞的重新编程，促进其分泌炎性细胞因子，使先前无反应的肿瘤对PD-1阻断变得高度敏感。”

MGH研究的重点是CBM复合物—免疫细胞内的一种大型蛋白复体，有助于调节免疫活化、增殖和功能。已有研究表明，CBM复合物在淋巴细胞中发挥关键作用，删除CARMA1(形成CBM复合体的三种关键蛋白中的一种)会降低效应T细胞的功能。 为此，研究小组探究了CARMA1缺失对Treg细胞是否有影响。

小鼠肿瘤模型实验表明，通过靶向删除Treg细胞中编码CBM复合物的基因—CARMA1的一个或两个拷贝，或者使用抑制MALT1(复合物的另一种成分)的药物治疗，能够选择性地调节Treg在肿瘤中的功能，避免因系统性Treg缺失导致自身免疫性疾病的风险。

尽管CBM靶向删除会引起肿瘤组织炎症反应，增加细胞毒性CD8 T细胞和NK细胞浸润，但它只是降低了黑色素瘤和结肠癌小鼠模型的肿瘤生长速度。毕竟，这些免疫细胞的活性仍然受到免疫检查点蛋白PD-1的抑制。然而，用抗体阻断PD-1的活性可以消除因抗CBM治疗而发炎的肿瘤，也就提高了抗肿瘤免疫反应。

Mempel解释说：“Treg细胞更倾向于‘自我反应’，这意味着它们对我们 ‘自身’的组织抗原做出反应。通过重新编程肿瘤组织中的Treg细胞，我们创建了一个局部炎症性自身免疫反应，来启动肿瘤的免疫治疗。所以，我们可以把Treg细胞作为一种武器，利用它们的自我反应性来治疗癌症，而不是试图摆脱它。”

该研究的主要作者、Mempel博士实验室研究员Mauro Di Pilato博士补充说：“接下来我们的任务是，评估这种方法在人体中是否与小鼠一样有效，并阐释为什么Treg细胞只在实体瘤细胞而非其它细胞中能通过靶向CBM复合物重新编程。”