免疫检查点LAG-3的配体终于确定了

在肿瘤免疫治疗研究领域，CTLA-4、PD-1、LAG-3、Tim-3、TIGIT这5个免疫检查点，能抑制T细胞的增殖、活化和效应功能，维持体内的免疫稳态。目前对PD-1/PD-L1通路抑制肿瘤发展的研究比较深入，但是LAG-3的配体还没有确定，对这一通路抑制肿瘤的机制还不清楚。

近日，陈列平团队在Cell发表了题为“Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3”的文章，确定FGL1是LAG-3的主要配体，阐明这一肿瘤抑制通路的基本原理。

研究人员利用基于基因组的GSRA受体筛选平台，发现FGL1蛋白与LAG-3受体结合很紧密。随后，对这个FGL1蛋白的功能进行了检测，结果表明当用FGL1蛋白去结合T细胞表面的LAG-3受体时，T细胞增殖受到抑制，免疫活性也受到影响。

在LAG-3或FGL1基因敲除的小鼠移植肿瘤后，发现肿瘤生长明显受到了抑制。这说明FGL1/LAG-3通路在肿瘤发展中发挥作用。当用单抗抑制肿瘤小鼠的FGL1蛋白或LAG-3蛋白时，也能起到抑制肿瘤的效果。而将T细胞消除后，这种抑制就不存在了。这进一步证明了肿瘤能通过FGL1蛋白激活T细胞的LAG-3受体，抑制T细胞，实现免疫逃逸。而这一过程是独立于已知的免疫逃逸机制(如PD-1/PD-L1等)的，这是一条全新的免疫逃逸机制。

在正常人体中，FGL1仅在肝脏和胰腺组织中表达。但是在多种实体瘤中，FGL1的表达明显上调，其中肺癌中比例最高。在本次研究中也证实在多种肿瘤组织中，FGL1蛋白的表达上调，尤其是非小细胞肺癌。

对275分非小细胞肺癌(NSCLC)临床样品的FGL1表达情况进行检测，发现FGL1蛋白主要分布于肿瘤细胞中，肿瘤间质表达较低，在正常肺组织中无表达。在NSCLC组织中FGL1的表达呈连续分布，约15%的样品有较高的表达量，并且FGL1的高表达与患者5年生存率显著降低相关。在一组实验中，发现与健康人相比，NSCLC病人血浆FGL1水平明显偏高，同时接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，FGL1蛋白水平高的患者治疗效果更差，生存期更短。相似研究结果也在另一组接受抗PD-1治疗的转移性黑色素瘤队列研究中得到。

陈列平教授指出：“这个完整的LAG-3通路要比以前的认识复杂很多。FGL1作为LAG-3免疫抑制的一个主要配体，因此仅设计阻断MHC-II配体的药物可能会有问题。”因此，在开发LAG-3癌症免疫治疗药物时，需要清楚FGL1/LAG-3相关作用的基本原理。总之，该研究成果可能会发现新的癌症免疫治疗靶点，为肿瘤治疗提供新的思路。甚至有望解决PD-1/PD-L1抑制剂疗效不佳的问题，使免疫治疗更加完善，让更多的癌症患者重获健康。