美国科学家不断完善T细胞的再生，努力实现免疫细胞治疗的突破

PD-1免疫抑制剂的横空出世让大众的目光再度聚焦到免疫治疗这个对付癌症的第四种手段上来，利用自身免疫系统的能力来攻击癌症细胞，被认为是可能治愈癌症的终极武器。免疫疗法中除了解除免疫刹车的抑制，增强免疫细胞的疗法也再次掀起了热议，而其中发挥作用的关键便是T细胞，去年一年关于它的研究也是从未间断。

日前，UCLA加州大学洛杉矶分校的研究人员再次聚焦T细胞，并且利用诱导多能干细胞技术无限再生T细胞，从而达到杀死肿瘤细胞的目的，以“Organoid-Induced Differentiation of Conventional T Cells from Human Pluripotent Stem Cells”为题发表在CELL的子刊杂志上。

目前免疫治疗主要有三个研究方向：免疫检查点抑制剂、细胞治疗和肿瘤疫苗。

细胞治疗是通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素B等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆T细胞，从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。

美国宾夕法尼亚大学研发CAR-T治疗法团队负责人卡尔教授将改造后的T细胞称为“连环杀手”——仅仅一个改造后的T细胞就可以杀死10万个癌细胞，但这也是引发致命问题的源头。为需要对患者自身T细胞进行重新“编辑”及“回输”，在这一过程中，免疫系统常被过度激活而攻击机体，可能引发十分凶险的细胞因子风暴，临床表现包括病人高烧不退，呼吸困难，抽搐等等，有的会出现生命危险。而且回输的免疫细胞的寿命是有限的，因此增殖困难和杀伤力衰减是目前的困境之一。

加州大学洛杉矶分校的这项研究正是为了解决这个问题。造血干细胞是生产新T细胞的“工厂”。通过向这些干细胞注入识别癌症的受体，科研人员希望患者的身体能够从内到外的自愈。从理论上讲，这种结果有望实现抗癌T细胞的终身供应，并且有望塑造更具有抗癌能力的免疫系统。

而且，肿瘤的微环境不利于T细胞正常发挥功能，因为这个微环境里缺氧、酸化、缺乏营养成份(例如葡萄糖、谷氨酰胺和L-精氨酸)，并且充斥着坏死细胞和一系列免疫抑制分子(例如PD-L1, IL-10, TGFβ和吲哚胺-2-3双加氧酶)。因此，需要追加步骤来帮助T细胞克服微环境中的障碍。

这项技术使用的是人工胸腺器官，它通过模仿胸腺的环境来工作，胸腺是T细胞从血液干细胞中发育的器官。克鲁克斯和她的团队之前证明了人工胸腺器官的3-D结构使成熟的T细胞能够从成体造血干细胞中发育，并推测它们也能支持多能干细胞的成熟T细胞生产。

研究表明，人工胸腺器官可以有效地从目前研究中使用的两种多能干细胞中分化成成熟的T细胞：来自捐赠胚胎的胚胎干细胞，以及诱导多能干细胞，后者是通过将成人皮肤或血细胞重新编程回到胚胎状态而产生的。

研究人员还表明，他们可以通过基因改造多能干细胞表达肿瘤靶向T细胞受体，并利用人工胸腺器官产生能够靶向和杀死小鼠肿瘤细胞的T细胞。这表明或许该技术能与基因编辑工具结合起来，创造出更适合患者使用的T细胞疗法。

利用这项技术可以为癌症免疫治疗带来全新的途径，并可能促进对艾滋病毒等病毒感染和自身免疫性疾病的进一步研究。目前我们要做的是造出具有抗癌受体、但没有导致细胞排斥的分子的T细胞，这将是朝着普及性T细胞疗法的发展迈出的重要一步。