日本专家开展对乳腺癌肿瘤微环境和PD-L1的表达的研究

近几年已经明确了免疫检查点抑制剂对多种肿瘤治疗有效，尤其在PD-1和PD-L1通路上抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体最受关注，在乳腺癌方面有多项验证其效果的临床试验正在进行中。抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体药物的使用有一个急待解决的问题：确定生物标志物(预测药物使用的有效性)。为了开发生物标志物，全球正在开展肿瘤微环境的分析研究。

日本的大学医院和研究机构把焦点放在了IFN-γ上。就INF-γ和PD-L1表达，日本福岛县立医科大学和山梨大学医学部的多个临床及研究团队组队对乳腺癌的肿瘤微环境进行了研究验证。

他们使用乳腺癌细胞株，用FACS和基因微阵列的方法分析了在MAPK抑制剂、PI3K-AKT抑制剂环境下与IFN-γ环境下PD-L1、HLA-ClassⅠ的表达情况。用TCGA乳腺癌临床标本解析了PD-L1(CD274)和IFN-γ信号(IDO1,CXCL10,CXCL9,HLA-DRASTAT1,and IFN-γ)的mRNA表达。针对无术前化疗的StageⅡ、Ⅲ乳腺癌手术标本111例，进行phoshpo-STAT1、PD-L1、HLA-ClassⅠ、CD8免疫染色，分析了肿瘤边缘CD8 hotspot部位的癌细胞p-STAT1、PD-L1、HLA-ClassⅠ的表达与CD8+T淋巴细胞(TILs)数量，并验证了相关因素的之间关系。

结果显示，乳腺癌细胞株上，只有在IFN-γ环境下 PD-L1和HLA-ClassⅠ表达增强。另外证实了投放IFN-γ后JAK-STAT路径增强。在mRNA解析中，PD-L1(CD274)和INF-γ信号呈正相关关系。免疫染色也验证了p-STAT1的表达与PD-L1、HLA-ClassⅠ正相关，以及PD-L1与HLA-ClassⅠ正相关。

最后，研究团队认为PD-L1和HLA-ClassⅠ的表达与IFN-γ有很强的关联性。另外，乳腺癌细胞的p-STAT1的表达时很可能PD-L1、HLA-ClassⅠ也同时表达。意味着乳腺癌细胞p-STAT1阳性时，周围存在IFN-γ，而产生IFN-γ的TIICs存在于肿瘤微环境中。因此推论，p-STAT1阳性的说明肿瘤微环境比较完整，抗PD-1/PD-L1抗体药物可能有效，于是可以将p-STAT1作为乳腺癌的生物标记物候补。