DC与NK细胞有助于PD-1免疫治疗的成功应答

我们知道肿瘤中存在的多种类型免疫细胞可以让“PD-1检查点抑制剂”的免疫治疗更加有效。最新的研究发现，肿瘤组织中如果发现NK细胞(自然杀伤细胞-绿色)和SDCs(刺激性树突状细胞-紫色)，针对此肿瘤的免疫治疗可能更加有效。

2018年6月25日，美国加州大学旧金山分校(UCSF)研究团队在《自然医学》杂志上发表的一项最新研究显示，科学家们发现了癌症患者的一个关键生物学通路，该通路可以引发免疫系统对检查点抑制剂治疗的成功应答。

正常情况下，T细胞中有一个内置的“刹车”系统，可以避免其攻击自身健康组织，但肿瘤细胞也能够激活T细胞中的"刹车"系统，来逃避免疫细胞的追杀;那么为了抑制肿瘤细胞，检查点抑制剂可以切断这些“刹车”，并重新“唤醒”免疫系统发起攻击。数据显示：有大约20%-40%的黑色素瘤患者，以及少数的其他癌症患者可以通过针对检查点抑制剂的治疗来成功清除癌细胞。

通常我们期望的最好结果是：“唤醒”的T细胞能够在体内持续巡视，并防范癌细胞卷土重来。但事实上，大多数患者的免疫治疗，哪怕是移除了T细胞的“刹车”系统，都不能使其唤醒，T细胞仍然处于休眠状态，任由癌症在体内肆虐，导致免疫治疗不能达到预期效果。

科学家们认为，问题的关键可能在于我们需要更加深入地了解肿瘤组织周围的免疫细胞群，比如DC细胞(树突状细胞)可将T细胞引导至靶点，或者是机体第一时间做出免疫反应的NK细胞(自然杀伤细胞)可以在T细胞到达之前检测并杀死癌细胞。Krummel博士是UCSF Helen Diller家族综合癌症中心的病理学教授，也是其中一个重要免疫疗法的共同发明人。

“如果你想让T细胞攻击癌细胞，是否会考虑到也许T细胞有一个好拍档呢?"Krummel博士提问到。“但在免疫系统中，我们事实上并不知道谁是好的，抑或是坏的拍档。所以我们就开始系统地分析肿瘤，并测试其所有的细胞类型”。

2014年，Krummel的实验室在小鼠肿瘤中发现了一种特殊类型的树突状细胞，该细胞似乎在刺激T细胞发挥抗癌作用方面十分关键，实验室人员把这种细胞称为“刺激性树突状细胞(SDCs)”。研究人员发现，在没有SDCs的小鼠肿瘤中，T细胞不能有效地对检查点抑制剂免疫疗法产生应答，而且具有较低SDCs水平的肿瘤患者往往也预后较差。

由Kevin Barry博士领导的这项最新研究中，Krummel博士的研究团队通过癌症基因组图谱(TCGA)公开的黑色素瘤基因组学数据以及UCSF临床数据中心的组织样本研究，首次证明：黑色素瘤中的SDCs细胞数目与患者免疫治疗的预期应答、患者总体生存率等密切相关，与之前小鼠模型中观察到的研究结果一致。

为了解释为什么部分患者可以比其他患者携带更多的SCDs，研究人员将肿瘤组织拆分为细胞组成，并在肿瘤基因表达层面寻找高表达SCDs患者的不同之处。结果发现：被称为FLT3LG的特异性免疫信号蛋白或细胞因子的表达与患者携带SDCs的数量密切相关。

进一步的小鼠动物试验，以及人体临床研究显示：FLT3LG由另一类称为NK细胞(自然杀伤细胞)的免疫细胞所表达。肿瘤小鼠的动物试验表明：NK细胞与SDCs有关，并直接决定了肿瘤组织中SDCs表达的数量。

Krummel 博士说：“我们很早以前就知道NK细胞(自然杀伤细胞)可以直接杀死癌细胞，就像他的名字一样。但更为有趣的是，我们在这里还发现NK细胞的能力并不仅仅是简单的消除威胁，它甚至还可以与其他的免疫细胞进行沟通交流。我们能够直接地看到NK细胞的活动路径，它会非常谨慎且选择性地将细胞因子传递给SDCs。"

根据以上发现，研究人员得出了一个假设：激活的NK细胞在患者肿瘤中能够募集SDCs，使患者对免疫治疗产生更强烈的应答。为了验证这一假说，研究人员分析了临床数据中心提供的人体肿瘤样本中的NK细胞，发现NK细胞与患者的SDCs增量、PD-1免疫治疗的长期效应、总体生存率等指标存在关联。

“这是一个非常令人振奋的发现，目前已经有一些基于NK细胞这个免疫治疗新靶点的临床试验在开展当中，”Barry说，“一旦我们可以成功提高肿瘤患者体内的NK细胞数量，那么就有望改善患者的SDCs水平，并使得患者对当前的免疫治疗做出更好的应答。”