日本免疫治疗：基于变形菌基因组学的HLA提示新生抗原解析

札幌医科大学病理学 金关贵幸

癌症患者的T细胞通过包括突变氨基酸的HLA提示的新生抗原，有退去恶性肿瘤的效果。新生抗原将作为治疗标的物，或者说是标志物被运用到癌症治疗中，多数癌细胞基因突变是患者个体独有的变异，必须用个性化的方法提供免疫治疗。众所周知，最新的检查方法可以更广发的检索体细胞基因突变，但是现在的测序手段却很正确的选择被HLA提示的氨基酸突变。目前迫切需要解析的是如何选择新生抗原的肽链，HLA可以提示什么部位的突变才能诱导T细胞发挥强力的抗癌效果。

我们直接提取了HLA的结合肽抗原，全面解读并确定了变形菌基因的解析方法。结合细胞特有的基因突变信息，可自然检验出HLA提示的新生抗原。先分析结直肠癌HLA-1提示的整体肽链目录，新生抗原所占的比例非常有限。推测被HLA提示的突变氨基酸相当于每个HLA烯丙基错义突变全体的0.1%，显示了新生抗原的稀缺性。

在基因突变较多的MSI型结直肠癌细胞中可以检测出多个新表位。其中一个为9-mer，在P8上有突变氨基酸(Asn>Lys)。用同样的肽链诱导CTL识别其中的1个氨基酸突变，CTL可以对该基因突变的结直肠癌细胞进行强力伤害。3D成像该肽链-HLA的复合体模型，观察到TCR的立体构造发生变化，我们认为它特异性地T细胞识别和抗原获取造成了突变的构造变化。