细数当前眼花缭乱的免疫疗法

作为免疫疗法的之一PD1药物今年终于在中国上市了，让癌症患者激动不已，然而有效率仅在二三成左右，结果花了大价钱打了很多针，仍然不响应的情况也经常发生。

不得已，联用乐伐替尼，联用阿西替尼，联用氩氦刀，联用放疗，联用西达苯胺，希望种种增敏剂，能提高响应率。按目前的数据，仍然不响应的人，占绝大多数。

那除了PD1，对癌症患者来说，还有哪些有前景的免疫疗法可以尝试呢?

免疫检查点抑制剂(以PD1为优秀代表)

CTLA-4、CD47，TIGIT、LAG-3、TIM-3等靶点，是目前研究最多的。CD47靶点，国内药企走在世界前面，11月5日国家药监中心批准一期临床试验，即将招募入组。

这类疗法的原理，都是针对肿瘤细胞的伪装蛋白靶点，这些伪装蛋白欺骗免疫T细胞，NK细胞或巨噬细胞，通路一接通，欺骗信号：莫杀我，我是正常好细胞，便传至免疫系统细胞。抑制这些蛋白靶点，阻断欺骗信号通路，便能一定程度恢复免疫系统对肿瘤细胞的识别和查杀功能。

溶瘤病毒(T-VEC早已获批实战)

基因疱疹病毒、腺病毒、痘病毒、M1病毒的溶瘤病毒正在不断优化和改良中。

肿瘤细胞为躲避免疫系统的识别查杀，频繁地变异，这些变异，往往比正常细胞，更易被病毒入侵，但病毒不能太毒，不能治好了癌症，又得了其它不治之症。

病毒还不能引发免疫系统的杀病毒的过度反应，病毒悄悄地进去，侵染了肿瘤细胞，肿瘤细胞被病毒搞崩裂，释放出肿瘤抗原，刺激免疫系统杀肿瘤的应激连锁反应。

显然这是个技术活，想杀的，不想杀的，免疫系统能那么听指挥吗?

肿瘤疫苗

基于新生抗原的个性化免疫疫苗，非常有前景。

基于HPV、EBV等病毒抗原的多肽或RNA疫苗，需要与PD-1抑制剂等药物联合使用;其他疫苗，还在研制中。

因人而异，私人定制，来自肿瘤患者本身肿瘤组织的个性化疫苗，要动用试验室和不少专家，甚至基因测序技术，成本极高，如果有幸起效，临床治愈性质的案例，经常见诸报道。

免疫细胞疗法

以CAR-T、TCR-T为代表的、需要在体外对免疫细胞进行基因改造的，特异性免疫细胞治疗有一定前景，CAR-T治疗血癌已经在美国上市，TCR-T治疗滑膜肉瘤和恶性黑色素瘤，已经有初步数据，Neoantigen在美国治愈数位晚期癌症患者。但整体，对实体瘤，有效率不高，技术还需提高。

而CIK、DC-CIK、NKT、NK、DC等无需基因改造的、非特异性的肿瘤免疫细胞治疗，目前仍未证据证明有效。

细胞因子对众多抗癌的白介素如IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21，进行一定的改造，单独使用或者联合PD-1抑制剂一起使用，有一定的前景，但是目前还处于早期阶段。

最近这段时间，改良版的白介素大出风头。比如IL2，本身治疗窗口很小、临床应用有限，一个改进的IL2制剂NKTR214是备受瞩目，明天将公布最新临床数据，全世界关注和等待。N-803是IL15与受体的融合蛋白，对膀胱癌的效果不错。

国内在这些新靶点的免疫疗法方面，跟得很紧，免疫治疗出来的药，不会再是落后欧美十年二十年的老药，这是一个巨大进步。

国内的免疫疗法正在追赶

肿瘤的免疫疗法，很多理论细节没能跟上。一些突发奇想的试验，比如，将很多种免疫治疗方法，相叠加，风险很大，试验者如押宝赌博，企望出现奇迹。

在SITC年会上公布的六组分免疫疗法组合，就是个疯狂的试验，在晚期转移实体瘤患者中已经有初步数据：

这个叫号称 CMV肿瘤记忆疫苗的组合，包括多种免疫疗法和低剂量化疗，治疗次序是：

1、低剂量Abraxane

2 、靶向CD16的异体NK细胞疗法称haNK

3、激活NK细胞的IL15/受体融合蛋白N-803

4 、病毒肿瘤个体化抗原

5 、酵母肿瘤个体化抗原

6 、PD-1或PD-L1抗体

公布的临床数据显示：2017-2018年间有30位患者使用了300个剂量的haNK、没有发生细胞因子风暴事件。加入N-803后在早期膀胱癌CIS产生86%完全应答。在Ta/T1 NMIBC产生100%应答。

但六组合在晚期实体瘤只产生一例应答CR、其余为稳定疾病。

抗癌需求急迫

理论跟不上，绝大多数有科学根据的技术并无治疗价值，而有些有效疗法上市几十年还没有令人信服的科学解释。赌博式治癌开发，属于比较冒进。

安全性方面存在巨大风险和隐患。走投无路的癌症患者，什么都敢试，但也不能儿戏他们的生命。

癌症的治疗是一道难题，免疫疗法的出现，业界豪言：再有十年，最多十五年，攻克癌症。