基因检测发现新生抗原可以让免疫疗法更有效

近几年来，免疫疗法的快速发展给癌症患者带来了全新的希望。但目前这种革命性的疗法目前只能在部分患者身上有效果。如何找到合适的患者是科学家们正在积极解决的问题。在近日发表的1篇Cell论文中，密歇根大学的研究团队取得一项新进展——用基因检测鉴定出能够获益于免疫疗法的前列腺癌患者。

Depiction of the molecular processes involved in a new subtype of metastatic prostate cancer characterized by loss of the gene CDK12. Credit: Alexander Tokarev, Ella Maru Studio

近期一项重大的临床试验首次证实，免疫疗法能够在晚期前列腺癌患者中发挥作用，但仅对约10%的前列腺癌患者有效。

在这项6月14日发表的题为“Inactivation of CDK12 Delineates a Distinct Immunogenic Class of Advanced Prostate Cancer”的研究中，科学家们发现，检测前列腺肿瘤的遗传学能够鉴定出免疫疗法可能的响应者(responders)。密歇根大学的Arul M. Chinnaiyan博士和Dan R. Robinson博士是论文的共同通讯作者。

图片来源：Cell(DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.04.034)

Chinnaiyan博士带领的团队分析了收集自360名晚期前列腺癌患者的肿瘤DNA。结果显示，7%的患者肿瘤中缺失了CDK12基因的拷贝。CDK12是一种细胞周期蛋白依赖性激酶，参与“调节关键的细胞过程”以及“控制基因组的稳定性”。

研究小组发现，“与CDK12基因拷贝缺失相关的这种基因变化模式”与“先前鉴定出的其他前列腺癌基因亚型”截然不同。独特的基因变化模式使得这类肿瘤成为了一种完全不同的疾病——新的前列腺癌亚型。

具体来说，与其他形式的晚期前列腺癌相比，具有这种基因图谱(特征)的肿瘤含有更多的免疫细胞，且它们的表面拥有更多被称为“新生抗原”(neoantigens，帮助免疫系统识别肿瘤细胞)的蛋白质片段。拥有大量免疫细胞以及新生抗原的肿瘤往往能够更好地响应免疫疗法，因为免疫系统已经开始将癌细胞识别为“外来者”。

图片来源：Cell

在一项小型试点临床研究中，4名肿瘤拥有与CDK12相关的基因变化的晚期前列腺癌患者中，有2人对免疫疗法药物pembrolizumab(一种PD-1抗体)产生了显著的响应。

“由于前列腺癌很常见，因此，尽管只有7%，但也是一个不小的数字”Chinnaiyan博士说。科学家们表示，如果该研究能够在更大的患者群体中被“重复”，那么可能会导致在实施免疫疗法之前需要进行基因检测，以实现精准治疗。