免疫治疗再现重大突破

以全球知名药企葛兰素史克 Joshi M. Ramanjulu 教授为首的 44 名科学家，于11 月 9 日在Nature 杂志刊发了一项新成果，共同发现了一种小分子 STING 激动剂，有望开启肿瘤免疫治疗的全新里程碑。

STING 激动剂是一种适用于多种癌症的新型免疫疗法药物，能够激活机体的适应性免疫应答，产生持续的抗肿瘤作用。不光适用于多种癌症，还有望增强免疫功能用于其它疾病的治疗。因此基于STING激动剂的免疫治疗，一直也被认为有望横扫肿瘤免疫治疗领域。

图 | 11 月 9 日的 Nature 论文(来源：Nature)

2018 年，诺贝尔生理或医学奖颁给了为肿瘤免疫治疗作出开创性贡献的两位科学家。他们对于免疫检查点作用机制的发现，为整个肿瘤免疫治疗提供了全新的思路，并引领了肿瘤免疫学的发展。无论是 CTLA4 抑制剂、PD-1 抑制剂，还是火热的 CAR-T 疗法，都是利用并加强免疫系统中免疫 T 细胞对肿瘤的识别的杀伤。

除了特异性细胞免疫之外，其实人体还存在着一道广泛的抵御感染的先天性免疫屏障。一直以来，科学家们也曾寄予厚望，希望能开发出适用各种癌症甚至其它疾病的全新免疫疗法。

一百多年前的癌症治疗奇迹

一百多年前，医生们对于癌症这种神奇的疾病还充满了好奇、困惑以及无奈。由于那个年代连抗生素都没有，所以对肿瘤患者唯一能采取的手术治疗，也充满了风险。

其中出生于 1862 年的 William Coley 医生，可能怎么也不会想到，自己在多年以后成为了“肿瘤免疫疗法之父”。

一切都起源于 William Coley 医生看到自己导师留下的一个神奇病例：一位术后复发的肿瘤患者，每当出现严重感染时，肿瘤都会意外消退一些，感染反复发生几次之后肿瘤完全消失。半年之后，几乎放弃治疗的患者竟然康复出院。

受此启发，开始思考复制这位患者的奇迹，即人为向肿瘤患者体内注射细菌引发感染，这一疗法也被称为 Coley Toxin。在之后的几十年时间里，Coley 一共通过 Coley Toxin 治疗了超过一千名病人，其中有大约 500 人接近完全缓解。但是，世界各地的其他医生听闻后，却几乎没有人重复出 Coley Toxin 的治疗效果。

1963 年，FDA 对临床研究开始实施严格的监管，Coley Toxin 治疗并没有经过双盲随机对照临床试验的证明，也就从此消失在愈发火热的肿瘤研究洪流之中。

图 | William Coley(1862-1936)

开启了肿瘤免疫治疗大幕的 William Coley 医生，或许当时并不大清楚，自己每一次的治疗尝试，都做对了什么，做错了什么。如果 William Coley 医生看到今天科学家们对于 STING 蛋白的研究成果，或许能够豁然开朗。

人体免疫系统的激活剂——STING蛋白

哪怕各位没见过，但也一定听说过几个癌症患者放弃治疗却奇迹自愈的案例。科学家们更好奇，为什么极少数患者的肿瘤能够自行消退，甚至完全康复。

其实，换个角度来看，我们人体的免疫系统本身就十分庞大复杂，且功能完备强大，无法及时识别并清除癌细胞更像是一种“失职”。科学家们就猜测，这些能够自愈的肿瘤患者，一定是自身的免疫功能被更大程度地被激活并发挥出来了。只要从根本上找到免疫机制更多的秘密，就可以开发出激活强大免疫功能战胜各种癌症的疗法。

这其中，一种 STING 蛋白引起了科学家们的兴趣。STING 全名叫做干扰素刺激基因(Stimulator of Interferon genes)，STING 蛋白是启动机体天然免疫系统抵御细菌或病毒感染的重要分子，同时在激活下游适应性免疫应答过程中也发挥着关键作用。简单点说，这种蛋白质是人体整个免疫系统的放大激活剂，STING 蛋白的表达上调，会增强整个免疫系统的免疫活性。

图 | 人体免疫细胞正在围攻癌细胞(来源：leafscience.org)

新型 STING 蛋白激动剂

在这次发表的论文中，科学家们不像以往那样，在模拟内源性 STING 蛋白配体cGAMP 上下功夫，而是寻找新型 STING 蛋白激动剂。

Joshi Ramanjulu 教授表示，寻找一种与你所希望蛋白质相匹配的分子是一个十分艰难的过程。

这些新分子的潜在优势之一，是它们可以通过血液来运输而无需直视注射入肿瘤组织。并且由于分子质量较小，这些潜在的新药还可以到达难以接近的实体肿瘤以及癌细胞团块内部。

然后，研究人员将新型 STING 蛋白激动剂注入到肿瘤小鼠模型中进行验证。其最终的结果令所有研究者震惊，这种新型免疫治疗药物大大增强了小鼠机体的适应性免疫作用，产生持续的抗肿瘤作用，同时兼备有激活免疫记忆细胞的作用，肿瘤组织最终完全消退。

科学家们对这种新型 STING 激动剂的潜力感到无比兴奋。一方面，靶向 STING 的免疫机制，为整个肿瘤免疫治疗研究提供了新的思路，另一方面，研究人员开发的新型 STING 激动剂，也推动了新型免疫药物的出现和临床应用。

但同时，也要承认这仅仅是万里长征第一步。一种新型潜在药物的开发，距离其成为标准的临床治疗还需很多年。Joshi 表示，他们将继续筛选和改造 STING 激活剂药物，希望能够找到打开肿瘤免疫治疗新大门的“钥匙”。

免疫系统抗击癌症的多种路径

免疫系统是一个由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质组成的复杂系统，它们协同工作，共同完成预防感染和排除异己的作用。正常情况下，构成免疫系统的各类免疫细胞可以对机体内的自身组织和异己物质进行巡回检查，并分辨出机体自身组织与外来细胞或物质之间的差异。当异己物质被识别后，后续免疫系统便会被激活，并将其一举清除。

因此科学家一直希望能够借助强大的免疫系统来用于癌症治疗，其中大名鼎鼎的 PD-1 和 PD-L1 抑制剂，就是利用了免疫系统检查点的机制。

所谓免疫免疫检查点，就是免疫细胞为了识别自身细胞各类外来细胞，通过免疫细胞上的一种蛋白，挨个去检查对方表面的对应蛋白，如果检查对得上，那就是自己人。

存在于 T 淋巴细胞上的 PD-1 就是这样一种蛋白，与之对应的配体就是 PD-L1。有趣的是，肿瘤为了逃避免疫系统的识别，其表面也会存在 PD-L1，这就导致了在免疫检查过程中，T 细胞无法识别肿瘤细胞。

图 | PD-1 信号通路(来源：acrobiosystems.com)

科学家们开发出 PD-1 抗体或者 PD-L1 抗体，来抑制肿瘤细胞对 T 细胞的抑制，从而实现免疫治疗对肿瘤细胞的识别和杀伤。目前已经上市的 O 药和 K 药，都是这类抑制剂药物。

与之类似的其它细胞免疫治疗，基本上都是利用这种思路，激活或增强免疫T细胞对肿瘤的杀伤。但是，这种依靠基因检测为每一位患者精准定制的细胞免疫治疗，仍然存在着局限性。除了安全性之外，更关键的问题是，目前每一种上市的免疫疗法往往仅适用于少数癌种的少数患者。

与这些基于激活T细胞的免疫疗法不同，基于激活STING蛋白来增强免疫效果的免疫治疗，是从更广泛的层面激活、增强人体固有免疫系统和适应性免疫功能，因此有望适用于各种癌种的不同人群，甚至用于治疗癌症之外的其它疾病。