抗肿瘤免疫反应预测指标

过继性细胞治疗临床试验中常检测的是回输T细胞的表型、功能和冋输后在体内存活时间，如果在免疫治疗前检测患者休内免疫反应状态，如外周血或肿瘤组织中的吗免疫标志物来预测免疫治疗的有效性，则可帮助临床医生选抒合适的免疫治疗手段和策略，防止过度治疗和不恰当治疗，开展更为有效的恶性肿瘤个体化治疗。

外周血中的免疫标志物

有研究发现，黑色素瘤和血液肿瘤患者外周血中CD8+CD28-效应T细胞的比例明 显增高。与健康人相比，头颈部肿瘤患者外周血中低分化状态CD45RCTCD8+CD28+的T细胞的比例非常低，而效应CD45RO+CD8+CD28 T细胞的比例较高。亦有研究显示，头颈部鱗癌患者外周血中较正常人群存在更低比例的低分化状态的CD8+CCR7+ T细胞，且发现当这群细胞的比值低于28%时，患者的无病生存期明显缩短。

肿瘤微环境中的免疫标志物

肿瘤组织中浸润的免疫细胞数量和临床预后之间的关系己在多种肿瘤类型中进行了研究，如黑色素瘤、结肠癌、卵巢癌和肺癌等，浸润较髙密度的CD3+T细胞，CD8+细胞毒性T细胞及CD45RO+记忆T细胞的患者具有较长的无进展生存期(手术后)和总生存期。相对于细胞毒性T细胞和记忆性T细胞，CD4+T细胞对临床预后的研究得出了矛盾的结果，因此CD4+T细胞的作用在过去十年一直处于争论中。调节性T细胞(Treg) 是一类控制体内自身免疫反应性的CD4+T细胞亚群，可分为自然调节性T细胞UTreg) 和诱导产生的适应性调节性T细胞(iTreg)，在多数临床试验中，通过高表达CD25+和叉头样转录因子(FOXP3)定义调节性T细胞，但是CD25+和FOXP3同样表达于激活的相应T细胞，同时存在不表达FOXP3的调节性T细胞亚群。Curiel首先报道了调节性 T细胞的浸润数量和卵巢癌患者预后相关，结果显示调节性T细胞比例髙的患者临床预后差，在乳腺癌和肝细胞肝癌的几项研究中也得出了相同的结论。而有些研究得出了相反的结论，其结果显示较高数量的调节性T细胞的患者临床预后较好，目前没有足够的证据解释临床出现的相反结果。

通过分析Th2和Th17细胞亚群，也得到了不同的结论。有研究表明，Th7细胞亚群与大肠癌不良预后相关;但另一些研究则表明，Th7细胞亚群可使食管癌和胃癌获得更好的生存获益。Th2细胞亚群主要分泌免疫抑制细胞因子IL-4、IL-6、IL-10等，被认为与肿瘤进展相关，但有研究表明，Th2细胞亚群与霍奇金病和乳腺癌良好预后有关。相对于Th17和Th2, Th1细胞亚群及其分泌的细胞因子(如1FN-γ)在多数研究中被证明与良好的临床获益存在显著的相关性。所以，通过分析临床研究，可以发现细胞毒性T细胞、记忆T细胞及Th1细胞亚群是临床良好预后的免疫指标。

肿瘤组织内浸润的B细胞的效应功能目前还未完全清楚。有研究表明，B细胞通过分泌IL-10和IgG抗体，可激活M2型巨噬细胞，在肿瘤的早期阶段起到促进作用。B细胞可诱导静止CD4+T细胞向Treg转化促进肿瘤转移。而在一些乳腺癌和卵巢癌研究中发现，B细胞与更好的临床反应相关，但在其他肿瘤类型中的相关性有待确定。

趋化因子在免疫应答中也有重要作用。有研究发现，结直肠癌患者肿瘤组织内趋化因子CX3CL1、CXCL9和CXCL10与记忆T细胞和效应T细胞的浸润有关，其存在可延长患者的无疾病进展和总生存时间。在其他肿瘤类型中，也得到了相似的结论，各种趋化因子与抗肿瘤免疫微环境的形成相关。

肿瘤组织内除了免疫细胞的浸润及多样性外，肿瘤特异性抗原，尤其是黑色素瘤抗原和新抗原被认为是诱导抗肿瘤免疫反应的重要因素。目前可通过二代测序技术鉴定肿瘤细胞通过MHC分子提呈的新抗原表位，通过PMHC四聚体技术分选这种新抗原特特异性CD8+T细胞后，随后可用于分选新抗原表位特异性TCR。通过对两名接受过继T细胞疗法的恶黑患者分析发现，T细胞能够调节新抗原的免疫编辑，诱导对更多新抗原识别能力的T细胞免疫应答，可避免免疫治疗抗性产生。研究发现，黑色素瘤患者对 CTLA-4的反应，取决于肿瘤内是否有新抗原及新抗原的丰度，此研究组随后又在非小细胞肺癌的治疗中发现了同样的现象，非同义突变负荷高的患者，其客观缓解、长期临床获益和无进展生存均有获益，两项研究说明，肿瘤内预期的新抗原越多，出现免疫应答的可能性就越大，启发研究者们开发可靠的诊断技术，预测患者是否对免疫系统产生反应来指导临床医生对免疫疗法做出正确的决策，减少不必要的治疗和降低成本。