T细胞的抗肿瘤效应

活化的效应T细胞迁移至肿瘤病灶处并浸润肿瘤组织。效应T细胞通过与初始T细胞相似的“双受体、双信号”模式识别并结合表达相应抗原的肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤作用，但T细胞“效应阶段”相比于“活化阶段”对共刺激信号的依赖性显著降低。

CD8⁺T细胞的抗肿瘤效应

CTL通过TCR识别并结合以pMHC步式表达肿瘤抗原的靶细胞，TCR特异性识别结合在MHC I分子槽中的备原肽的同时，CD8也结合至MHC I的非多态区域，黏附分子 CD2/CD58和LFA-1/ ICAM-1表达上调，使CTL与靶细胞之间形成紧密而稳定的相互作用， 有利于细胞毒性作用的发挥。CTL主要通过两条途径杀伤靶细胞：①穿孔素-颗粒酶途径：CTL分泌穿孔素(perforin)颗粒酶(granzyme)，穿孔素迅速聚合形成“多聚穿孔素 (perforin polymer)”，“多聚穿孔素”插入靶细胞表面形成跨膜通填，使得细胞外液内流导致靶细胞崩解。另外，穿孔素形成的跨膜通道促进颗粒酶A、B进入靶细胞，颗粒酶能激活蛋白酶并触发靶细胞凋亡的级联通路。② Fas-FasL途径：CTL通过表面的Fas受体(Fas ligand, FasL)与靶细胞表面的Fas(CD95)结合，该通路可激活caspase-8，从而触发caspase 的级联通路；Fas-FasL相互作用还抗原增加线粒体内膜的通透性，使其释放细胞色素C (cytochrome C)，激活caspase-9，这两条通路最终均会导致靶细胞的凋亡(apoptosis)(图 1-4)。

CD4⁺T细胞的抗肿瘤效应

活化的CD4⁺T细胞可分泌多种细胞因子，根据分泌细胞因子的不同，CD4⁺T细胞可以被分为Th1、Th2、Th17和Treg等亚群，其中Th1细胞被证实具有肯定的抗肿瘤作用。

Th1细胞可分泌IFN-γ、TNF-α、 IL-2和IL-12等细胞因子，并对多种免疫细胞(包括固有 免疫细胞和获得性免疫细胞)提供辅助作用。Th1细胞分泌的多种细胞因子的共同作用使得肿瘤局部形成了一种炎性微环境，其中IFN-γ可诱导CXCL10和CXCL9等趋化因子的分泌，这些趋化因子和肿瘤局部的炎性环境能促进外周血特异性CTL的趋化和浸润，明显提高肿瘤局部的肿瘤特异性CTL的聚集；另一方面，Th1细胞通过分泌IL-2可协助维持CTL的增殖并辅助其杀伤效应的发挥。除CTL外，Th1细胞还能促进巨噬细胞 (macrophage)、中性粒细胞(neutrophil)、嗜酸粒细胞(eosinophil)、NK细胞等向肿瘤部位趋化和浸润，并通过IFN-γ介导的活性氧和NO的产生、肿瘤血管生成抑制等机制，增强这些免疫效应细胞的抗肿瘤作用。

除了为其他免疫细胞提供辅助，CD4⁺Th细胞还能够不依赖于机体的CTL、B细胞和 NK细胞等独立发挥抗肿瘤作用。Th1细胞可通过分泌IFN-γ上调MHC II类分子在肿瘤细胞表面的表达，从而使自身获得细胞毒性作用。同CTL的效应方式类似，CD4⁺Th1细胞识别并结合通过MHC II类分子提呈肿瘤抗原的靶细胞，并通过穿孔素-颗粒酶、 Fas-FasL等途径，发挥细胞毒性作用，直接杀伤肿瘤细胞。在聊INF-γ和INF-α的协同作用下，Th1细胞可直接诱导肿瘤细胞的生长停滞、衰老和凋亡，从而抑制肿瘤的生长，如图1-5所示。

T细胞抗肿瘤免疫应答过程可被归纳为如下：①肿瘤抗原随着肿瘤细胞的凋亡、坏死释放，被肿瘤局部的DC摄取并加工；②DC通过MHC I 或MHC II 类分子提呈捕获的肿瘤抗原；③在引流淋巴结内，具有相应抗原特异性的T细胞被激活；④活化的T细胞迁移至肿瘤局部；⑤肿瘤的T细胞浸润；⑥T细胞通过TCR与pMHC之间的相互作用特异性识别并结合肿瘤细胞；⑦杀伤靶细胞。随着肿瘤细胞的凋亡和坏死，更多的肿瘤抗原被释放，再次被肿瘤病灶处浸润的DC捕获、加工并提呈，激活数目更多、特异性更丰富的T细胞，如此循环往复，使得抗肿瘤免疫应答的强度和广度得以提髙。

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