NK细胞介导的免疫应答

NK细胞是一类具有抗肿瘤能力的天然免疫细胞，最旱由Kiessling和Herberma在1975年从小鼠体内分离并报道。NK细胞不需要预先刺激就能够裂解肿瘤细胞，能通过早期分泌多种细胞因子和趋化因子来调节获得性免疫应答。

NK细胞的生物学特性

NK细胞起源于CD34⁺骨髓多能造血干细胞，由NK前体细胞(NK cell precursors， NKPs)发育分化而来。NK细胞在外周总淋巴細胞中的比例约为5%15%,主要分布在肝脏、腹膜腔、胎盘及子宫内膜等，其中以肝脏分布最多。成熟的NK细胞主要通过表面分子标志物CD3^-CD56⁺来识别,词时又根据CD16是否表达分为两群：占绝大多数(约90%) 的 CD16+CD56dim细胞及少量的 CD16-CD56bright 细胞。

目前，在NK细胞的表面已发现数十种表面受体，根据功能可分为抑制性受体和活化性受体两大类，活化性受体包括CD226 (DNAM-1 )、自然杀伤细胞毒受体(NKp46、NKp30及NKp44等)、部分免疫球蛋白样受体(胞质内含ITAM)、凝集素样受体(CD94/NKG2C和NKG2D)等;NK细胞抑制性受体包括多种识别MHC I类分子的特异性受体(部分免疫球蛋白样受体和凝集素样受体如CD94/NKG2A)。

杀伤细胞免疫球蛋白样受体

杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killer immunoglobulin-like receptors，KIR)属于免疫球蛋白超家族，可通过与靶细胞表面MHC I类分子的结合，传导抑制性或活化性信号来调节NK细胞的活性。根据膜Ig样结构域数目分为KIR2D和KIR3D两类。两亚类中，一部分胞质内含免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif, ITIM)，为抑制性受体;另一部分胞质内含免疫受体酷氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs，ITAM)为活化性受体。目前研究较多的是KIR抑制性受体在NK细胞上的功能。当抑制性受体KIR与配体结合后，可激活下游的激酶和磷酸酶， 最终使活化性受体酪氨酸激酶相关的蛋白去磷酸化，从而抑制NK细胞的功能。

凝集素样受体

凝集素样受体(killer lectin-like receptors，KLR)是C型凝集素超家族成员，主要为CD94/NKG2家族，包括CD94/NKG2A、CD94/NKG2B、CD94/NKG2C、CD94/NKG2E、CD94/NKG2F和NKG2D。大多数成员与细胞外CD94相连，而NKG2D以同源二聚体的形式存在。其中，CD94/NKG2A、CD94/NKG2B为抑制性受体，内含ITIM基序，传递抑制信号，CD94/NKG2C、CD94/NKG2E、CD94/NKG2F为活化受体，内含ITAM基序，传递激活信号： NKG2D也是活化性受体，但不含ITAM基序，可直接传递活化信号激活 NK细跑启动杀伤作用。

自然杀伤细胞毒受体

自然杀伤细胞毒受体(natural cytotoxicity receptor,NCR)包括NKp46、NKp44和NKp30,是NK细胞重要的活化受体。NKp44仅表达于活化的NK细胞，NKp46和NKp30 表达于所有NK细胞。目前NCR的配体还未完全确定。3种受体没有同源性，分别通过不同途径激活NK细胞功能。研究表明，将NCR信号阻断可减弱NK肿瘤杀伤能力。

CD226 (DNAM-1)

CD226可与其配体分子CD155和CD112结合介导NK细胞的黏附作用，影响NK细胞的迁移功能。同时，CD226也可以参与NK细胞活化和对靶细胞的识别与杀伤。此外， NK细胞表面还表达趋化因子及黏附因子受体(CCR2、CCR4、CCR5、CCR8等)和细胞因子受体(IL-2R、IL-15R、IL-18R)，他们在调控NK细胞功能方面均发挥着重要作用。