NK细胞的肿瘤杀伤机制

当细胞发生恶性转化或病毒感染时，其细胞表面的MHC I类分子发生缺失或突变，NK细胞与靶细胞接触后活化性受体功能得到激活，活化性受体可识别MHC I类分子异常表达的肿瘤细胞，通过脱颗粒作用释放出穿孔素和颗粒酶或其他机制达到杀伤细胞的作用。

目前研究发现，NK细胞主要通过四种方式启动对靶细胞的杀伤功能。

(1)穿孔素和颗粒酶介导的靶细胞凋亡：穿孔素和颗粒酶是NK细胞发挥细胞杀伤作用最直接最有效的方式。有关穿孔素和颗粒酶介导细胞凋亡的机制还未完全阐明。两者均存在于NK细胞胞质，当NK细胞识别肿瘤细胞后，可在肿瘤细胞表面形成由多聚穿孔素组成的“孔道”，这些孔道可自由通过水、电解质，使肿瘤细胞内渗透压发生改变，促使其裂解。颗粒酶主要由颗粒酶A和颗粒酶B组成，可通过穿孔素组成的通道进入细胞内，或者先与细胞表面蛋白多糖结合，并与穿孔素组合成大分子复合物由胞吞作用进入细胞。在细胞内的颗粒酶可通过激活DNA酶及激活线粒体依赖的凋亡途径介导细胞凋亡。

⑵死亡受体介导的靶细胞凋亡：肿瘤细胞表面表达了一些介导程序性死亡的受体，当它们与特异性的配体结合后，可以通过一系列的信号转导过程，促使肿瘤细胞发生凋亡，这些受体均属TNFR基因超家族。在NK细胞表面主要表达了三种死亡受体的配体，包括TNF、 FasL及TNF相关凋亡诱导配体(TNF related apoptosis inducing ligand，TRAIL)。Fas是一种在细胞中普遍表达的跨膜蛋白，胞内段带有特殊的死亡结构域(death domain，DD )，当Fas与Fas配体结合后，胞内的死亡结构域发生三聚化并招募Fas相关死亡结构域蛋白(Fas-associated death domain，FADD)，活化的FADD可激活caspase-8及其下游的凋亡途径介导凋亡。TNF是NK细胞恒定表达的分子，当其与TNFR1结合后，可统一招募FADD，介导与Fas相同的凋亡途径。近几年发现的TRAIL是TNF家族的新成员，可由IL-2喝IL-15促进表达，介导选择性细胞毒作用，仅识别并诱导肿瘤细胞或被病毒感染的细胞凋亡，因此具有较大的研究价值。

⑶细胞因子介导的杀伤作用：NK细讨分泌TNF-α直接引起细胞的杀伤，其机制主要是使肿瘤细胞溶酶体稳定性降低，引起靶细胞溶解;促进细胞内活性氧产生引起DNA断裂; 改变靶细胞糖代谢，降低胞内及环境pH导致靶细胞死亡等。同时，NK细胞分泌的IFN-γ 也有抑制肿瘤生长、血管新生的作用。研究表明，在NK细胞功能缺失的小鼠中，自发肿瘤发生的频率和甲基胆蒽(methylcholantrene，MCA)诱导肿瘤的发生频率均显著升高，这可能 和NK细胞分泌的IFN-γ减少有关。

⑷抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用：抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(antibody dependent cell mediated cytotoxicity，ADCC)是抗体抗肿瘤作用的主要机制，主要由细胞表面的低亲和力CD16 (FcγRIII)介导，通过识别与肿瘤细胞特异性结合的IgG导致自身的活化，从而引起靶细胞的破坏。

除了通过以上机制直接杀伤细胞外，NK细胞也可通过免疫调节作用调节其他细胞的功能和应答，发挥免疫调节性细胞的作用。IFN-γ、TNF-α、IL-3、IL-2、EL-12、IL-18和 IL-21等NK细胞分泌的细胞因子可增强B细胞的免疫应答水平、调节DC的抗原提呈功能、诱导继发的肿瘤特异性的T细胞应答。NK细胞的这一特性联系了固有免疫应答和获得性免疫应答，组成复杂的免疫调控网络，为机体构建了强有力的抗肿瘤防线。

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