详解病毒相关抗原

病毒基因的导入可诱发细胞发生转化，表达出可为免疫系统识别的新的病毒相关抗原，是新抗原的另一重要组成部分。1947年，有学者在Rous肉瘤细胞中观察到病毒颗粒,称为Rous肉瘤病毒，这是经过证实的第一种动物肿瘤病毒。目前研究发现，至少有6 种人类病毒与肿瘤的发生密切相关(表3-1)，分别是EB病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)、 乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙肝病毒(hepatitis C virus，HCV)、人类乳头瘤病毒 ( human papilloma virus，HPV )、人类嗜 T 淋巴细胞病毒(human T-cell lymphotropic virus， HTLV-1)和卡波西肉瘤相关病毒(Kaposi’s associated sarcoma virus，KSHV) 。本节以EBV和HPV为例作详细介绍。

EBV，1964年最早在Burkitt淋巴瘤中被发现，是首个被证实的DNA致瘤病毒。在多种疾病和肿瘤中均能检测到EB病毒，如鼻咽癌、胃癌、霍尔金病、传染性单核细胞增多症及免疫缺陷相关淋巴增生性疾病[包括移植后淋巴组织增生性疾病(PTLD)和HIV感染下的非霍奇金淋巴瘤]等。EBV在肿瘤细胞片以潜伏状态存在，主要通过其表达的潜伏蛋白参与肿瘤的形成。根据潜伏蛋白不同分为三种潜伏类型：Burkitt淋巴瘤、约50%以上的鼻咽癌和EBV相关胃癌均属于I型潜伏感染，主要表达核抗原EBNA1;II型潜伏感染包含剩余的鼻咽癌、霍奇金病和某些T细胞淋巴瘤，除了EBNA1外，这些肿瘤还表达潜伏膜蛋白1 (LMP1)及潜伏膜蛋白2A (LMP2A); III型潜伏感染肿瘤则以免疫抑制相关的淋巴瘤为代表，表达LMP1、LMP2A及所有的EBNA。EBV潜伏感染阶段存在的抗原，如病毒核抗原EBNA2、EBNA3、EBNA6潜伏膜蛋白LMP1和LMP2A，有显著的CTL反 应活性，在肿瘤免疫中发挥较大的作用。LMP1为例，有研究成功构建了以人类潜伏膜蛋白1胞外域抗体(human anti-LMPl extramembrane domains antibody, HLEA)为嵌合抗体的CAR (HLEA/CAR) -T细胞，并证明瘤内注射HLEA/CAR-T细胞可以提高IFN-γ 和IL-2的分泌水平，可以成功抑制异种移植肿瘤的体内生长。

HPV,是一类无包膜的双链环状小分子DNA病毒，主要感染皮肤和黏膜上皮。HPV 在女性人群中感染率极高，有100多种亚型，一般可分为低危型和高危型，其中高危型如HPV16、HPV18，其持续性感染与宫颈上皮内瘤变、宫颈癌的发生密切相关。HPV16 还多见于肛门癌、阴茎癌、外阴和阴道肿瘤、头颈部肿瘤、口咽部肿瘤、皮肤癌等。

有研究表明，低危型与高危型HPV的E6、E7蛋白分子结构特点不同，从而导致了病毒活动的差异。在上皮细胞恶性转化过程中，E6和E7蛋白持续稳定表达，且正常组织中并不存在。因此，目前大多数治疗性疫苗都是针对E6和E7蛋白设计的，如病毒/细菌载体疫苗、肽/蛋白疫苗、DNA疫苗、DC疫苗等。Santin等开展了首个过继性免疫细胞疗法治疗宫颈癌的临床试验，针对一名HPV18感染的宫颈腺癌复发合并肺部转移的患者，治疗流程为皮下注射5次荷载HPV18 E7的自体DC细胞，回输3次上述DC细胞激活的自体T细胞，并联合低剂量的IL-2,经过13个月的治疗，针穿刺活检结果显 示，肺部的肿瘤灶内已检测不到癌细胞，该患者总生存期达23个月，且疗程中未出现严重的不良反应。Ferrara等用荷载HPV16/HPV18 E7蛋白的自体DC疫苗治疗15名宫颈癌患者，也获得很好的临床疗效。