详解癌-睾抗原

癌-睾抗原(cancer testis antigen，CT)是一类能在多种肿瘤组织中表达，而睾丸、胎盘和胎儿卵巢以外的正常组织几乎不表达的抗原。因其表达的独特性，癌-睾抗原被认为是一类能用于肿瘤免疫治疗的理想靶抗原，至今已鉴定出250多个CT抗原成员(数据来源I http://www.cta.lncc.br)。不同的CT抗原在至瘤过程中发挥着不同的作用(图3-2)。目前临床研究较多的是黑色素瘤抗原-1 (melanoma-associated antigen gene，MAGE-1)和 NY-ES0-1。

20世纪90年代初，van der Bruggen等成功克隆了第一个人类肿瘤抗原，并且命名为MAGE-1，成为肿瘤免疫学发展史上的里程碑。所有的MAGE基因产物在中心部位均含有mage同源结构域(mage homology domain，MHD)，其为由165-171个氨基酸构成的高度保守序列。基于这些基因的组织特异性表达，MAGE家族被分为两大类：MAGE- I类抗原和MAGE- II类抗原。MAGE- I家族成员，包括MAGE-A、MAGE-B和MAGE-C 3个亚系，除在睾丸和胎盘组织中表达外，在其他正常组织中均不表达，而在多种肿瘤组织中呈高表达状态。但是，MAGE-II类抗原在正常成熟组织有表达，其中最有代表性的为 MAGE-D和MAGE-G。因此，MAGE-I类抗原被认为是一种肿瘤特异性抗原，在肿瘤免疫研究领域受到极大关注。

MAGE-1不仅表达于黑色素瘤，还表达于肺癌、乳腺癌、食管癌、口腔鱗状细胞癌、尿道上皮癌等。实验证明，一些表观遗传学机制如DNA甲基化和组蛋白乙酰化，在调节MAGE-1基因表达上起到了重要作用。有一些研究表明，在HCT116人类结肠癌细胞中，敲除DNA甲基转移酶DNMT1和DNMT3b后，MAGE-A1启动子的甲基化明显减少。另外，小鼠体内研究表明，基因组低甲基化能促进肿瘤形成，同时也证明mage-1的表达与肿瘤的发生发展相关。目前MAGE-A1/HLA-A1和MAGE-A11/HLA-A1的人源T 细胞受体Fab片段已被成功制备，逆转录这两种Fab片段进入T细胞，可使T细胞特异性识别肿瘤细胞，提高抗肿瘤作用。

NY-ESO-1是由Chen等使用重组cDNA文库血清学分析技术从食管癌cDNA表达文库中筛出来的一种肿瘤共享抗原。该抗原涉及各个系统的肿瘤，表达频率不一，其中蛋白表达频率最高的是神经母细胞瘤(82%)、滑膜肉瘤(80%)、恶性黑色素瘤(46%)，而mRNA在前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌，多发性骨髓瘤和肝细胞癌中有较高表达，在口腔鳞癌、食管癌的表达也能达到20%40%。

Jager等最早鉴别出一组位于NY-ESO-1氨基酸序列第157-170位的表位多肽 (p157-167，p157-165, p155-163)，这些多肽可被HLA-A2分子提呈，从而诱导出特异性 的CTL应答。目前研究人员已鉴定出余种NY-SO-1抗原表位，可被不同类型的HLA 分子提呈。随着越来越多的表位多肽的发现，各种多肽疫苗也逐渐问世。自抗原肽疫苗应用以来，国内外关于NY-ESO-1疫苗在肿瘤免疫治疗中的临床试验报道不断，从多肽疫苗到全长蛋白疫苗，均取得了—定效果。日本本学者将NY-ESO-1 p157-170与不完全弗氏佐剂(incomplete freund’s adjuvant, IFA)联合使用作为疫苗，结果发现该疫苗可诱导多数患者产生体液免疫和T细胞反应，部分患者在接种后1年仍可检测出反应性T细胞。可见，通过佐剂与抗原肽的联合应用，能有效增强抗原肽的免疫原性。Schuberth等研究发现，在骨髓瘤小鼠模型中，回输靶向NY-ESO-1的嵌合抗原受体改造的T细胞，可特异性的杀伤内源性表达NY-ESO-1的肿瘤细胞。Robbins等研发的靶向NY-ESO-1的TCR-T疗法先后用于转移性黑色素瘤和滑液细胞瘤患者，治疗反应率分别为55% (11/20)和61% (11/18), 这些结果均证实经基因改造靶向NY-ESO-1的T细胞具有—定的治疗效果。