肿瘤免疫微环境组成及特点

肿瘤免疫微环境被称为肿瘤的“第七大标记性特征”，由固有免疫细胞、适应性免疫细胞、细胞因子、细胞表面分子等组成。这些免疫组分构成了复杂的调控网络，在肿瘤发生、发展中起着举足轻重的作用。本章节将对肿瘤免疫微环境的组成特点及肿瘤免疫微环境的重塑进行介绍。

免疫细胞

肿瘤免疫微环境中包含参与机体免疫反应的所有免疫细胞，其中，既有发挥免疫杀伤作用的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、自然杀伤细胞(NK)等，又有发挥免疫抑制作用的骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)、调节性T细胞(Treg)、 肿瘤相关巨嗤细胞(tumor associated macrophage, TAM)等。

CTL

CTL是肿瘤组织中具有抗肿瘤细胞免疫功能的主要成员，既可以分泌IFN-γ抑制肿瘤生长，又可以在识别肿瘤抗原后，通过分泌穿孔素、颗粒酶发挥直接杀伤肿瘤细胞的作用。 已有多项研究表明，肿瘤组织中较高的CTL浸润数量与患者较好预后相关。然而，肿瘤免疫微环境中存在多种可抑制CTL功能的细胞因子，其中以IL-10与TGF-β的作用最为显著，IL-10可阻断T细胞向细胞毒效应T细胞转化;TGF- β可抑制CTL和NK细胞增殖、分化或免疫活性的发挥。除此之外，肿瘤细胞通过上调细胞表面PD-L1、PD-L2分子的水平，抑制T细胞活化信号。因此，在肿瘤微环境中众多免疫因素的共同调控下，其活性往往受到抑制，不能有效发挥抗肿瘤作用。

Th细胞

Th细胞是一群异质性免疫细胞群，根据其分泌细胞因子的类型及功能不同，可具体分为Th1、Th2、Treg及Th17四群。其中，Th1类细胞可分泌IL-2和IFN-γ，发挥促进细胞功能。而Th2类细胞则通过分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等细胞因子抑制抗肿瘤细胞免疫应答 。Treg是目前肿瘤免疫学研究的热点之一，TGF-β、IL-6可促进T细胞向Treg分化。Treg有多种亚型，包括 CD4+Treg、CD8+Treg、NKT Treg、CD4 -CD8- Treg 前研究最多的是CD4+ Treg。转录因子Foxp3在Treg细胞的发育和功能维持中发挥重要的作用，是目前为止Treg细胞最具特征性的标记。肿瘤组织中的Treg参与构成肿瘤免疫抑制性微环境，对肿瘤免疫应答进行负性调节。Treg细胞表面高表达免疫抑制性分子CTLA4、LAG3、TRAIL，通过细胞间相互作用诱导T细胞凋亡，通过分泌免疫抑制因子如IL-10、TGF-β，抑制抗肿瘤细胞免疫反应;通过释放穿孔素、颗粒酶直接杀伤T细胞、单核细胞及DC。在卵巢癌、胰腺癌、肺癌和恶黑等多种恶性肿瘤中均发现肿瘤组织中FoxP3+Treg聚集，并且高Treg/Teff比值与患者不良预后相关。Th17细胞在分化及功能上与Treg细胞相互抑制，共伺维持机体局部微环境平衡。

肺瘤浸润性 NK (tumor-infiltrating natural killer cells，TINKs )

NK细胞是来源于骨髓的CD3-CD56+淋巴细胞群，是抗肿瘤固有免疫的主要细胞类型， 具有识别溶解肿瘤细胞、产生免疫调节性细胞因子的功能。根据细胞表面CD16-表达与否及CD56分子表达密度的差异，将NK细胞分为CD56dim CD16+和CD56bright CD16_两个亚 群。其中，CD56bright CD16-高表达IL-2受体，可产生大量细胞因子，主要起免疫调节作用; CD56dim CD16+表达中度亲和力的IL-2受体，主要发挥细胞毒作用，具有更强的杀伤活性。 肿瘤组织中的NK细胞大多数为CD56brightCD16_NK细胞亚群，该亚群通过分泌IL-2、IL-10、 IL-12和GM-CSF等多种细胞因子参与抗肿瘤免疫调控。

髓系来源巨噬细胞

髓系来源巨樓细胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)是一群异质性的细胞群体，包括髓系细胞前体、未成熟粒细胞、单核细胞和树突状细胞。在荷瘤小鼠模型及患者的肿瘤组织内均发现MDSC的存在。人MDSC的表型为Lin-HLA_DR_CD33+CD11b+或CD11b+CD14-D33+。MDSC既能通过抑制NK、巨噬细胞的抗肿瘤作用而抑制固有免疫反应，又能通过阻断CD4+/CD8+T细胞的活化、诱导产生Treg等机制抑制适应性免疫反应。

肿瘤相关巨噬细胞

血液中的单核细胞在肿瘤细胞、间质细胞及免疫治疗细胞分泌的趋化因子的作用下，被募集到肿瘤细胞周围，分化成为肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage, TAM)。 TAM是肿瘤免疫微环境中数量最多的一类免疫细胞，存在于肿瘤发展的各个阶段。1992年，Mantovani等提出了著名的“巨噬细胞平衡假说”，认为TAM具有杀伤肿瘤和促瘤生长的双重作用，根据其不同的功能将肿瘤相关巨噬细胞分为M1和M2型。M1型TAM发挥抗肿瘤作用，M2型促进肿瘤细胞的侵袭转移。TAM的极化与肿瘤微环境密切相关，在肿瘤微环境的长期作用下，TAM主要表现为M2型，M2型TAM增多是造成患者预后不良的重要因素。M2型TAM参与了肿瘤的发生、生长、侵袭和转移的全部过程，并且与肿瘤新生血管生成和淋巴管生成密切相关。在肿瘤形成的初期，M2型TAM可以促进肿瘤新生血管形成，增强肿瘤细胞的侵袭、运动能力，在肿瘤转移过程中，M2型TAM促进肿瘤 “转移前微环境”的形成，在转移部位促进肿瘤细胞外渗、生存和持续增长。除此之外， TAM还可以通过释放IL-10、TGF-β等细胞因子发挥兔疫抑制劫能，“保护"肿瘤细胞避免受到NK细胞和T细胞的识别杀伤。