什么是细胞因子

细胞因子是主要由免疫细胞能在细胞间的小分子蛋白，包括六类：白细胞介素、生长因子、集落刺激因子、干扰素、肿瘤坏死因子及趋化因子，肿瘤微环境中 存在大量细胞因子，不仅引起学管扩张，募集免疫细胞到肿瘤部位，还可促进腓瘤细胞生长转移，刺激血管淋巴管生存，见表4-1。

IL-6

IL~6是目前发现的功能最为广泛的细胞因子之一，它主要参与机体的抑制牲免疫应答，并在多种细胞的增殖和分化过程中发挥重要的作用。IL-6与受体结合后，通过Ras/Erk途径、JAK/ STAT3途径和PI3K三种信号通路发挥作用，其中JAK/ STAT3途径可通过促进CD4+T细胞向Th17表型分化，促进促瘤细胞因子IL-17、IL-22的产生和巨噬细胞向免疫抑制表型转化等多种途径发挥免疫调节作用，在肿瘤的发生、发展中扮演重要角色。淋巴细胞、单核巨噬细胞、肿瘤细胞等多种类型细胞均可分泌IL-6。癌症患者血清中IL-6水平明显高于健康对照组或良性疾病患者，IL-6已被尝试作为一种检测炎症和恶性肿瘤的诊断标志物，灵敏度和特异度分别达到60%70%和58%90%。

IL-12

IL-12主要由活化的抗原提呈细胞产生，能够活化CTL，刺激T细胞、NK细胞分泌 IFN-γ、IL-2、TNF-α等多种细胞因子，上调MHC I/MHC II类分子，促进DC和巨噬细胞的成熟和活化，并可反馈性上调IL-12的产生。IL-12可以通过抑制TGF-β、VEGF、 MMP9间接抑制肿瘤血管的形成。动物实验表明，IL-12对多种肿瘤(结肠癌、恶黑、肾细胞癌、肝癌、卵巢癌等)的生长和转移具有强有力的抑制作用，而且具有毒性低、活性强和半衰期长的优点。

TGF-β

TGF-β是一个具有免疫抑制功能的多功能细胞因子，在肿瘤微环境中，TGF-β主要由肿瘤细胞和间质细胞(包括免疫细胞和成纤维细胞)分泌，其与受体TβRII结合后启动经典Smad和非Smad信号通路，参与肿瘤的生长、血管生成、转移和侵袭等多个进程。 TGF-β还参与形成促进肿瘤生长的免疫抑制性微环境，在肿瘤免疫调控中发挥重要作用。 TGF-β能够通过抑制Th1类细胞反应抑制CTL、NK细胞、DC、B细胞的功能，促进Treg产生，并能通过促进TAM向M2型转化及招募MDSC等多种途径抑制肿瘤免疫反应。

趋化因子

趋化因子顾名思义，是具有细胞趋化性的一类细胞因子，是细胞因子中相对特殊的一类，通过与同源性G蛋白受体(GPCRs)结合，活化G蛋白亚单位PLCB、磷酸肌醇3激酶(PI3K)及src家族激酶，启动信号转导途径。目前发现的趋化因子近50个，根据N端半胱氨酸的位置，分为CXC、CC、CX3C和C型。趋化因子参与了肿瘤发生发展的各个方面，既作用于肿瘤细胞，促进肿瘤生长转移，参与肿瘤新生血管的生成，同时，又在肿瘤免疫微环境的调控中发挥双向调节的作用。一方面，肿瘤及肿瘤组织中的基质细胞通过释放 CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL16、CX3CL1、CCL3、CCL4、CCL5 等趋化因子，募集天然免疫细胞NK细胞及特异性免疫细胞CTL,弓|起抗肿瘤免疫反应。另一方面，肿瘤组织中高水平的CCL2、CCL28、CCL22、CCL1、CCL17、CCL22等趋化因子通过募集免疫抑制性细胞Treg、MDSC及M2型TAM抑制肿瘤组织中的免疫反应。因此， 肿瘤组织中各趋化因子的水平决定着肿瘤的免疫治疗状态。