细胞表面分子

Toll样受体

Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)是IL-1R超家族的成员，是一类通过识别微生物保守结构，在机体抵御外来微生物入侵中发挥重要作用的模式识别受体。目前发现的 TLR家族成员有11个(TLR1-TLR11)，在T、B淋巴细胞、DC、NK细胞等多种细胞表面均有表达。TLR不仅可以识别各种不同的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)，介导天然免疫，DC表面的TLR还可以与相应配体结合，提供获得性免疫的共刺激信号。越来越多的证据表明，肿瘤的发生发展与微生物感染、损伤、炎症及组织修复密切相关，不同TLR信号在肿瘤免疫中产生截然不同的结果——激活免疫系统的抑瘤作用或促进肿瘤的免疫逃逸。目前已经在乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等多种肿瘤细胞表面发现TLR的表达，激活肿瘤细胞表面的TLR4可以诱导肿瘤细胞释放免疫抑制性细胞因子如NO、IL-6、IL-10，帮助肿瘤细胞逃避NK细胞、CTL等免疫细胞的攻击，发生免疫逃逸。除此之外，肿瘤细胞表面的TLR4还可通过抑制肿瘤细胞凋亡、增强肿瘤侵袭性等途径促进肿瘤生长。肿瘤的发生发展常伴有基因突变的产生，这些突变细胞作为危险信号被TLR特异性识别，激活抗原提呈细胞，促进肿瘤相关的抗原特异性T细胞的分化和成熟，激活免疫系统的抗肿瘤免疫应答。除此之外，肿瘤的发生还伴有内源性配体的释放，这些内源性配体通过与TLR结合，招募NK细胞、DC、中性粒细胞及TAM, 诱发机体对肿瘤的免疫应答。

共刺激分子

T细胞活化不仅需要PMHC提呈的抗原特异性信号，还受细胞表面共刺激分子的调控。根据共刺激分子对T细胞活化信号的调节功能分为具有增强TCR信号介导的免疫应答的正性共刺激分子(CD28/CD80/CD86、4-1BB/4-1BBL、OX40/OX40L),以及具有抑制 TCR 信号介导的免疫应答的负性共刺激分子(PD-1/PD-L1、CTLA-4/CD80/CD86、 Tim-3/Galectin-9),也称免疫卡控点。这些共刺激分子在免疫应答的不同阶段发挥对免疫应答的启动、激发、扩大和增强的作用，并通过免疫卡控点精确地调节免疫应答的程度和持续的时间。在肿瘤组织中，负性调节的卡控点占据优势地位，抑制T细胞的活化过程。肿瘤细胞借助免疫卡控点逃避兔疫细胞攻击，成为肿瘤免疫耐受的主要原因之一，见图4-2。

CTLA-4:CTLA-4是T细胞活化早期表达在细胞表面的一种受体，与T细胞表面的 CD28在基因结构和表达上相似，可竞争性抑制CD28与CD80/CD86结合产生的共刺激信号。其胞内段包含一个免疫受休酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitorymotif，ITIM)，当与配体结合后，ITIM募集蛋白酪氨酸磷酸酶，逆转第一信号刺激导致的分子磷酸化，从而抑制T细胞活化，要在免疫系统活化早期发挥作用。

PD-1/PD-L1： PD-1是活化T细胞、B细胞及巨噬细胞表面的重要抑制性分子，其胞 内段含有一个ITIM和一个免疫受体酪氣酸转换基序(immunoreceptor tyrosine-based switch motif , ITSM)，当与配体结合后，ITSM介导T细胞内蛋白酪氨酸磷酸酶的募集及对T细胞活化信号的抑制。肿瘤细胞也可通过高表达PD-1的配体PD-L1、PD-L2,诱导免疫治疗耐受及T细胞凋亡。