免疫微环境重塑

靶向免疫抑制性细胞

肿瘤组织中有多种具有免疫抑制功能的细胞存在，包括M2型返噬细胞、MDSC和 Treg，这些细胞通过分泌抑制性细胞因子(IL-10、TGF-β),表达抑制性表面受体(CTLA4、PD-L1)抑制免疫反应，促进肿瘤的发生发展。减少免疫抑制性细胞的数量、抑制其免疫活性可以重塑健康的肿瘤免疫微环境，产生抗肿瘤作用。主要包括以下几种途径：①减少肿瘤对免疫抑制性细胞的募集;②清除肿瘤局部免疫抑制性细胞;③诱导重分化;④靶向其发挥免疫抑制功能的通路。

调控趋化因子水平

肿瘤组织中各类型免疫细胞的组成比例主要受趋化因子的影响，增加抗肿瘤免疫细胞的数量，抑制免疫抑制性细胞的聚集是调控趋化因子的基本思路。主要方式有：瘤内注射、借助病毒载体增加肿瘤组织中CXCL10、CXCL16、CCL5等趋化因子水平;对回输的免疫细胞进行基因改造，使其表达趋化因子受体如CXCR2、CCR4,从而顺趋化因子浓度梯度向肿瘤组织迁移;或者利用抗体阻断CCL2,使得Treg和MDSC不能有效迁移至肿瘤组织。

调控肿瘤微环境中细胞因子水平

调节肿瘤组织中免疫抑制性及刺激性细胞因子的含量也可以重塑肿瘤免疫微环境。大剂量回输IL-2、IFN-α能有效激发肿瘤非特异性免疫应答，已获批用于临床。回输经基因改造后可分泌IL-12的T细胞能增加肿瘤微环境中IL-12的含量，逆转免疫耐受，使T细胞发挥更有效的抗肿瘤功能。应用抑制性细胞因子(IL-10、TGF-β)的抑制剂也可以改变肿瘤微环境中的免疫抑制状态。

免疫调节抗体

免疫调节抗体是指通过作用于共抑制或共刺激分子调节T细胞活性来提髙抗肿瘤免疫反应的治疗方法，包括免疫卡控点抑制剂及免疫激活单克隆抗体。其中，免疫卡控点抑制剂在肿瘤的免疫治疗中取得了令人瞩目的治疗效果。免疫卡控点抑制剂在肿瘤治疗中的目标是通过阻断免疫卡控点分子及其配体，重塑机体的抗肿瘤免疫反应。目前研究最多的是CTLA4、 P1-1 及 PD-L1 分子，其中，CTLA-4 单抗(ipilimumab)和 PD1 单抗(nivolumab/pembrolizumab) 己经被FDA批准用于恶黑、非小细胞肺癌、进展期肾细胞癌等多种实体瘤的治疗。

尽管近年来以免疫卡控点阻断为代表的肿瘤免疫治疗取得了令人振奋的成绩，然而，免疫反应是一个动态和复杂的过程，尤其是免疫微释境中各个成分彼此制约,因此，充分认识肿瘤微环境中各个组分的作用机制，将不同兔疫治疗方式避行有效结合才是肿瘤免疫治疗的新方向，见图4-3。