肿瘤靶向肽的应用

21世纪以来，进入临床试验的、用于肿瘤诊疗的肽类药物占整个肽类药物的18%， 而靶向肽是其中研究较多的一类。靶向肽不仅可以作为激动剂或拮抗剂用于肿瘤的治疗， 还能够协助放射性核素、细胞毒药物、显像剂、造影剂及纳米载体(如纳米粒子、脂质体、胶束)完成靶向传输，为肿瘤的诊疗幵辟新的途径。(图5-4)。下面简要介绍肿瘤靶向肽在抗肿瘤免疫治疗中的几种常见的应用。

连接核素

肽受体放射性核素治疗(PRRT)是将生长抑素类似物与放射性核素(放射性物质) 组合以形成放射性标记的生长抑素类似物或放射性肽的分子。生长抑素类似物是市场上唯一批准的用于癌症治疗的多肽，如包括奥曲肽在内的生长抑素强效类似物。大多数神经内分泌肿瘤都过表达生长抑素受体，并且肿瘤组织的生长抑素受体密度远高于非肿瘤组织。因此，生长抑素受体是放射性标记的生长抑素类似物递送放射性核素的较好的靶标。

有报道指出，生长抑素受体亚型2 (sst2)与受体激动剂特异性结合后，能以快速、有效、可逆的方式内化到细胞中。这种分子过程可能是造成放射性标记生长抑素类似物结合靶细胞后，实现放射性核素髙浓度和长时间摄取的原因。在20世纪80年代末，111In-DTPA- 奥曲肽(Octreoscan)是第一种可用的放射性标记的生长抑素类似物，它迅速成为诊断生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤的金标准。过去十年中已开发了许多基于肽的示踪剂来靶向生长抑素受体。Octreoscan和NeoTect (99tnTc)是市场上唯一由食品和药物管理局批准的放射性示踪剂。除此以外，不同的生长抑素类似物不仅可用于治疗目的，当标记上68Ga和64Cu时，还可用于PET / CT肿瘤成像。

连接药物

利用靶向肽对肿瘤的主动靶向性，将肽与药物偶联形成肽-药物偶联物，可以实现药物的靶向投递，近几年这种偶联策略也不断涌现。

RGD和NGR肽由于作用靶点明确、特异性高，常被用作靶向载体。有将NGR和阿霉素偶联，形成NGR-阿霉素复合物的报道，并在动物实验中取得了较为满意的结果。 NGR-LDP-PYM是利用NGR-LDP融合蛋白作为支架，将抗肿瘤抗生素平阳霉素 (pmgyangmycin，PYM)偶联于其上形成蛋白-药物偶联物。该偶联物不仅保留了 PYM的部分细胞毒活性和DNA切割活性，而且可以特异地与CD13/APN高表达的肿瘤细胞结合， 此外偶联作用还可显著增强PYM抵抗博来霉素水解酶的能力。为了提高喜树碱类化疗药物的治疗效果，一系列RGD肽-喜树碱偶联物被合成出来，这其中有2个偶联物因为具有高受体亲和力、高肿瘤细胞黏附力、高细胞毒性及良好的稳定性，正在进行临床前的体内疗效和急性毒性评价。

2009年美国加州大学的学者报道了 iRGD,该序列既包含RGD 基序又包含在血管生成、心血管发育和感应血管渗透性方面发挥着重要作用的靶向神经纤毛蛋白(Neuropilin-1, NRP-1)的R (K) XXR (K)基序。iRGD通过三步进入肿瘤细胞， 首先iRGD的RGD基序和肿瘤血管整合素αvβ3、αvβ5结合;然后在蛋白酶的作用下，暴露 出RGDK基序;最后和神经纤毛蛋白结合，穿透细胞膜进入细胞。iRGD和其他药物联合使用，可以提高多种药物如小分子化合物(阿霉素)、纳米药物和单克隆抗体的疗效指数， 用IRDye800CW、DOTA标记的iRGD可以靶向肿瘤显像。

连接纳米粒子

纳米药物载体因具有高通透性和滞留效应(enhanced permability and retention effect， EPReffect)、胞吞效应及药物的缓释效应等优点，目前已有多项获得FDA批准应用： 如阿霉素脂质体(Caelyx)、紫杉醇脂质体(Taxosomes)、白蛋白结合紫杉醇纳米粒混悬液 (Abraxane)等。将肿瘤靶向肽构建在纳米粒子上，可以在EPR效应被动靶向的基础上增加主动靶向性，提高纳米粒子的抗肿瘤效果。

以肿瘤穿透肽iRGD举一例：笔者所在的南京临床肿瘤研究所通过化学反应合成 了具有不同PVP嵌段长度的聚(e-己内酯)-b-聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(PCL-b-PVP)纳米载体，其末端易于翻译成羟基或醛，可以用于缀合各种功能部分，如荧光染料、生物素肼和肿瘤穿透肽iRGD。因此，通过这些官能化的PCL-b-PVP共聚物来制备修饰肿瘤穿透 肽iRGD的PCL-PVP纳米颗粒。研究发现，PCL-PVP纳米颗粒表面上的iRGD促进纳米颗粒在肿瘤部位的积累并增强了其在肿瘤组织中的渗透，这两者均改善了负载紫杉醇的纳米颗粒在阻碍肿瘤生长和延长H22荷瘤小鼠的生存期方面的功效。

总结与展望

肽是蛋质蛋内质相瓦作用的基础，虽然肽类药物存在着诸如半衮期相对较短、靶向性不如抗体及休等局限性，然而其优势也是非常明显的，表现为对特定分子靶点有高度特异性、组成肽链的氨壤酸可随意组合及易于设计针对不同靶点的靶向肽;靶向肽还可以和其他药物、核素或者载药体系组装，实现药物的靶向运输。这些优点使得肽在肿瘤诊断和靶向治疗方面有着独特优势。我们相信未来的肿瘤靶向肽将作为高效的生物药物输送载体，在肿瘤的预防、检测及治疗中发挥重要的作用。