卵巢癌免疫治疗药物有哪些

卵巢癌是一种严重威胁女性健康的恶性肿瘤，其发病率逐年上升。尽管手术和化疗是主要的治疗手段，但许多患者在治疗后仍会复发，预后较差。因此，寻找新的治疗策略成为当务之急。其中，免疫治疗作为近年来备受关注的治疗方式之一，正在逐步进入人们的视野。

一、卵巢癌与免疫治疗

卵巢癌的免疫微环境复杂多变，根据肿瘤浸润免疫细胞的状态，可分为热肿瘤、冷肿瘤和免疫排斥型肿瘤三类。热肿瘤中CD8+T淋巴细胞密度高，适合免疫检查点抑制剂如PD-1抑制剂的治疗。然而，大多数卵巢癌属于冷肿瘤，缺乏足够的T淋巴细胞浸润，这使得单药免疫治疗效果有限。目前，FDA尚未批准任何免疫检查点抑制剂用于晚期或复发性卵巢癌的治疗。多项研究表明，免疫检查点抑制剂在这些患者中的获益甚微，总反应率仅为10%-25%左右。只有检测出微卫星高度不稳定(MSI-H)类型的卵巢癌才可能在单独使用这些药物时获得更好的疗效。

二、免疫联合疗法

为了克服单药免疫治疗的局限性，研究人员尝试将免疫治疗与其他治疗手段结合，以期提高疗效。

1. 免疫治疗联合PARP抑制剂

PARP抑制剂可以激活STING信号通路，调节T淋巴细胞的激活过程，增加T细胞浸润，同时降低IL-12、IL-10等免疫抑制分子的表达，从而改善肿瘤微环境。TOPACIO和MEDIOLA研究显示，尼拉帕利联合帕博利珠单抗在无BRCA突变或HRD阴性的患者中尤其有效。这种联合方案已成为临床上的一种选择，但仍需进一步验证。

2. 免疫治疗联合抗血管生成抑制剂

肿瘤血管在结构和功能上不同于正常血管，VEGF能够促进髓样来源的免疫抑制细胞增生，增强其在肿瘤微环境中的免疫抑制功能。因此，联合使用免疫治疗药物和抗血管生成抑制剂，如VEGF抗体，可以显著提高疗效。例如，一项Ⅱ期临床研究表明，联合使用抗PD-1抗体和抗VEGF抗体的总反应率为28.9%，铂类药物敏感的患者总反应率高达40.0%。

3. 免疫治疗联合化疗

尽管化疗仍是卵巢癌治疗的重要组成部分，但其对免疫系统的影响较为复杂。初步研究表明，联合化疗和免疫检查点抑制剂的疗效优于单独使用化疗，但副作用较大，需谨慎选择化疗药物类型及控制联合治疗的毒性。例如，回顾性分析显示，联合使用免疫检查点抑制剂治疗的复发性卵巢癌患者的中位生存时间为18.3个月。

4. CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法通过改造T淋巴细胞，使其具有特异性识别癌细胞的能力。目前，针对NY-ESO-1、HER2、MSLN、MUC16、p53等靶标的CAR-T细胞疗法正在进行临床试验。例如，间皮素特异性的CAR-T细胞治疗晚期实体肿瘤(包括卵巢癌)的总反应率为75%。

三、新药研发进展

2022年11月14日，美国FDA批准了mirvetuximab soravtansinegynx(Elahere)，用于治疗曾接受过1到3种全身治疗方案且叶酸受体α(FRα)阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌患者。该药物是基于0417研究的结果获批的，总有效率ORR为31.7%，平均反应持续时间DOR为6.9个月。虽然该药物有较高的不良反应率，但其疗效仍为部分患者带来了新的希望。