感染HBV的肝细胞通过诱导自噬来抑制病毒的复制--横滨市立大学等

哪种IFN诱导蛋白对HBV生长抑制很重要，其机制是什么?

横滨市立大学1月28日宣布，该校发现干扰素诱导蛋白galectin-9(GAL9)参与了抑制乙肝病毒(HBV)感染细胞的病毒复制。 这项研究由该大学医学研究生院的梁明秀教授和宫川隆副教授领导的研究小组进行，并与国家传染病研究所和国家全球健康与医学研究所合作。 该研究成果已发表在《自然通讯》上。

世界卫生组织报告说，全世界估计有20亿人感染了HBV，其中超过2.4亿人患有慢性乙型肝炎，有发展成肝硬化和肝细胞癌的风险。 目前，用核酸类似物治疗慢性乙型肝炎的目的是防止进展为肝硬化和肝细胞癌，而不可能消除HBV本身。 此外，长期使用核酸类似物药物治疗会增加副作用和出现耐药病毒的风险，这可能导致治疗失败和疾病进展。 因此，人们急切地期待着能克服这些挑战的新的抗病毒疗法。

慢性乙型肝炎的治疗方法之一是干扰素(IFN)疗法。 多年来，它一直被用于治疗慢性乙型肝炎，因为它对抑制病毒复制和激活免疫系统非常有效。 然而，IFN抑制病毒的机制还没有被完全阐明。 因此，该研究小组着手确定在HBV生长抑制中发挥重要作用的IFN诱导蛋白，并阐明相关机制。

GAL9在肝细胞中诱导的自噬作用导致HBV蛋白降解

一个由130个干扰素刺激基因(ISG，这里称为 "肝脏ISG")组成的cDNA文库，其表达在人类肝细胞中被I型IFN特异性地诱导，该文库被生成并使用生物发光共振能量转移(BRET)方法进行分析。 (BRET)方法被用来筛选与HBV核心蛋白(HBc)结合的基因产品。 结果显示，10种不同的肝脏ISG蛋白与HBc相互作用，其中一种名为galectin-9(GAL9)的蛋白明显减少HBV的释放。

当GAL9在肝细胞中表达时，GAL9和HBc在细胞内以斑点的形式聚集。 此外，这些细胞中的HBV复制明显减少。 对GAL9的抗HBV作用的详细分析表明，GAL9首先通过Viperin与HBc结合，然后招募RNF13。 RNF13被招募并促进其泛素化。 我们发现，p62被招募到这个泛素链上，自噬被启动。

由于GAL9和Viperin都是由I型IFN诱导的，这些因素对IFN依赖的HBc在HBV感染的肝细胞中的降解起协同作用。 这种机制可能是人类先天性宿主防御机制的一部分。 病毒感染中先天免疫系统和选择性自噬之间的串联在HBV蛋白的消除中起着重要作用。

GAL9诱导的抗病毒活性增强 "可能是一种新的治疗策略

本研究中发现的增强GAL9诱导的抗病毒活性的策略可能导致针对HBV的新的治疗干预措施。 此外，通过在分子水平上详细阐明HBV在相对长期的慢性感染中逃避IFN诱导的宿主免疫反应的机制，研究小组认为，将有可能提出更有效的治疗策略，与现有的抗病毒疗法相结合，消除HBV。 该小组认为，这将使他们能够提出更有效的治疗策略，与现有的抗病毒疗法相结合，消除HBV。