发现NPD4928--一种新型的候选治疗药物，可增强癌细胞的铁还原性--理化学研究所等

科学家们寻找能增强RSL3诱导的细胞毒性的化合物

理化学研究所于2月9日宣布，它已经发现了一种新的化合物，能够增强可控的细胞死亡，或称ferotosis。 这项研究是由理化所可持续资源科学中心化学生物学研究小组的研究员吉冈弘、室井诚和长田博之，以及理化所-马克斯-普朗克合作项目生物探针应用组的研究员川村达夫(在研究时)和渡边信元领导的研究小组进行的。 该研究发表在ACS化学生物学上。 该研究结果已在线发表在ACS化学生物学杂志上。

铁中毒是一种受调控的细胞死亡，与各种疾病有关，包括癌症。 特别是，对现有抗癌药物有抵抗力的癌症对铁素体高度敏感，使诱导铁素体成为一种有希望的新癌症治疗策略。

为了诱发铁素体，有必要抑制细胞内抑制铁素体的蛋白质的功能。 GPX4的抑制剂之一RSL3是一种小分子，可诱发铁中毒。 然而，已知RSL3在一些癌细胞中诱导铁素体的活性较低。 因此，该国际研究小组着手确定能够增强RSL3的细胞毒性的化合物。

NPD4928和RSL3的联合治疗增强了前列腺和肺癌细胞的铁蛋白酶活性

该研究小组首先利用理化学研究所NPDepo化合物库，筛选出能特别增强GPX4抑制剂RSL3的细胞毒性的化合物。 他们比较了用这些化合物单独处理和与RSL3联合处理的癌细胞的毒性，并关注那些只有在联合处理时才明显增强细胞毒性的化合物。 结果，我们发现NPD4928是最有效力的化合物。

接下来，他们分析了NPD4928的目标蛋白，以确定它是如何增强铁中毒的。 他们发现，NPD4928与GPX4一起抑制了FSP1的活性，FSP1是一种抑制铁中毒的蛋白质。 热移试验和复合珠显示，NPD4928与FSP1结合并抑制纯化的FSP1的酶活性。

研究还表明，用NPD4928和RSL3联合处理各种癌细胞，包括前列腺癌和肺癌细胞，可增强其铁素体。

当单独使用GPX4抑制剂的效果有限时，与FSP1抑制剂的联合治疗可能是有用的。

一项新的研究显示，当单独使用GPX4抑制剂的疗效有限时，NPD4928等FSP1抑制剂在联合治疗中可能是有用的。

研究人员说，NPD4928可以作为合成更多药物类化合物的先导化合物，并作为了解铁中毒的分子机制的工具。