CCR4被确定为晚期前列腺癌的潜在新治疗目标 - 东京大学

对狗的研究更接近于人类，因为小鼠模型非常有限

东京大学于2月7日宣布，它发现(1)Treg侵入肿瘤组织会使狗的晚期前列腺癌的预后恶化，(2)趋化因子CCL17及其受体CCR4参与Treg侵入肿瘤，以及(3)给予CCR4抑制剂对前列腺癌有效。 (3) CCR4抑制剂对前列腺癌有效。 这项研究是由前田真吾(Shingo Maeda)、茂木(Tomoki Mogi)、饭尾亚纪(Aki Iio)、梶健次郎(Kenjiro Kaji)、米泽友弘(Tomohiro Yonezawa)和桃井康之(Yasuyuki Momoi)领导的研究小组进行的，他们都是该大学农业和生命科学研究生院兽医系的助理教授。 该研究结果已发表在《癌症免疫疗法》杂志上。

前列腺癌是发生在男性身上最常见的恶性肿瘤，估计全世界每年有120万新病例和36万死于前列腺癌。 人类前列腺癌通常对抑制雄性激素的荷尔蒙疗法反应良好，大多数患者的预后良好。 然而，约有10%的患者会发展为耐阉割的前列腺癌，这对激素治疗没有反应。 此外，晚期前列腺癌，即肿瘤细胞已经扩散到前列腺以外的器官，并转移到淋巴结、肺部和骨骼，预后不佳，中位生存期约为15个月，因此迫切需要开发有效的治疗方法。 然而，具有阉割抗性、转移潜力和抗肿瘤免疫力的晚期前列腺癌小鼠模型非常有限，对晚期前列腺癌的研究已经落后于其他实体肿瘤的研究。

与实验室小鼠不同，犬类伴侣动物在遗传、环境和免疫方面具有多样性。 此外，狗是唯一已知在一定比例的情况下会自发地发生前列腺癌的动物，其临床表现、进展和转移方式以及对激素治疗的阉割抵抗已知与人类晚期前列腺癌的情况相似。 因此，有人认为，犬类的前列腺癌可能是人类晚期前列腺癌的一个有用的动物模型。

半数自发性晚期前列腺癌的狗有较高的Treg侵袭并缩短了生存期

在这项研究中，前田的小组利用患有自发性晚期前列腺癌的狗来确定Treg在肿瘤中的入侵机制，并评估基于这种分子机制的疗法的疗效。

首先，我们检查了患有晚期前列腺癌的狗的肿瘤组织，发现Treg在大约一半的病例中很突出。 相比之下，正常的前列腺组织很少显示Treg。 当患有前列腺癌的狗被分为两组，即Treg高度参与的狗和Treg低度参与的狗，研究人员比较了每组的预后，发现Treg高度参与的狗比Treg低度参与的狗的生存时间短。

CCL17及其受体CCR4的高表达;CCR4抑制剂比标准疗法提高三倍的生存率

接下来，为了研究Treg入侵的机制，研究人员利用下一代测序技术全面分析了正常前列腺和晚期前列腺癌的基因表达。 结果显示，前列腺癌中趋化因子CCL17的表达量比正常组织高约700倍。

此外，我们发现，前列腺癌组织中的Treg高度表达CCR4，即CCL17的受体。 因此，研究人员进行了一项由兽医领导的临床试验，将两组患有晚期前列腺癌的狗分为两组：一组单独接受标准护理药物，另一组接受标准护理药物加CCR4抑制剂。 结果显示，CCR4抑制剂降低了血液和肿瘤组织中的Treg水平，减少了肿瘤体积，并融化了肿瘤的内部。 与对照组相比，CCR4抑制剂组的生存率提高了约三倍。

在一些人类前列腺癌患者中观察到类似的病理情况

研究人员随后分析了犬类和人类前列腺癌的基因表达模式，发现一些人类前列腺癌患者的基因表达模式与狗类似。 与狗类似，在人类前列腺癌患者的肿瘤组织中观察到了大量的Treg，而且浸润在肿瘤组织中的Treg高度表达CCR4。 此外，在人类前列腺癌中，表达高水平CCL17的患者比不表达的患者生存时间短。

这些结果表明，一些人类前列腺癌患者与狗有一个共同的Treg入侵肿瘤的机制。 研究人员说："未来对晚期人类前列腺癌的CCR4抑制剂的临床试验可能会导致新的免疫疗法的发展。