参与乳腺癌无复发生存的基因被确认并阐明其功能

重点关注FAM189A2，这是一个在许多乳腺癌中下调的基因

爱知医科大学于12月21日宣布了一个参与乳腺癌无复发生存的基因的鉴定和命名，并阐明了其功能。 这项研究是由爱知医科大学医学院病理系研究员Takuumi Tsunoda和Kenji Kasai教授领导的研究小组与东京都医学科学研究所蛋白质代谢项目的项目负责人Yasushi Saeki和久留米大学生物统计中心的Kenta Murotani教授(也是爱知医科大学的客座教授)合作进行的。 该研究的结果已经发表在EMBO报告中。

趋化因子受体CXCR4在配体CXCL12的刺激下，激活了癌细胞的信号转导机制，并增强了许多类型癌症(包括乳腺癌)的细胞运动性和癌症干性。 在爱知医科大学医学院病理学系，我们一直在研究乳腺癌中CXCR4基因表达的调节。 在对分析了大量乳腺癌病例的多个基因表达数据库进行比较的过程中，该部还关注到以FAM189A2为名注册的基因在许多乳腺癌病例中下调的事实。 然而，还没有关于FAM189A2基因产物的研究报告，其功能完全未知。

乳腺癌复发的时间：FAM189A2高组为45个月，FAM189A2低组为23.5个月。

研究人员利用来自欧洲和美国的3,951个乳腺癌病例的数据，对20%的病例的复发时间进行了分析，这些数据已被跟踪了20多年。 他们发现，高FAM189A2组的复发率为45个月，而低FAM189A2组的复发率为23.5个月。 此外，对1,933例激素受体阳性乳腺癌的分析显示，五年复发率从高FAM189A2组的17.1%增加到低FAM189A2组的31.0%。

CXCL12-CXCR4增加FAM189A2表达的细胞系的细胞运动性和干性

研究小组随后从人类乳腺癌细胞系中重新提取了FAM189A2基因并进行了分析。 该基因的产物是一个450个氨基酸的跨膜蛋白，与EPN1结合，EPN1是一种参与细胞内囊泡(内体)形成和运输的蛋白。 它还通过一个称为PPxY图案的特征序列与HECT型泛素E3连接酶结合并激活，并增强CXCR4的泛素化，CXCR4是ITCH泛素化的已知底物，它从细胞表面进入内体。

研究人员利用CRISPR/Cas9系统作为分子生物学工具，生成并分析了FAM189A2基因被人为破坏的乳腺癌细胞系，发现即使在CXCL12的刺激下，CXCR4仍然在细胞表面表达，而且细胞的运动性和干性也得到了加强。

FAM189A2是一种新型泛素化酶激活剂，被命名为ENTREP。

以前，被称为NDFIP1和N4BP1的基因产物被报道为激活ITCH的因素。 然而，FAM189A2在癌症患者的表达、亚细胞定位、蛋白质结构和分子进化方面与这些不同，研究小组将FAM189A2命名为一种新型泛素化酶激活剂，ENTREP(ENdosomal TRansmembrane binding with EPsin)并在基因数据库(LC496047.1 DDBJ/EMBL-EBI/GenBank数据库)中注册。

根据ENTREP的表达对乳腺癌患者进行分层并实现适当的个性化医疗

ENTREP不仅在乳腺癌中下调，而且在许多肺癌和头颈癌病例中也下调。 这表明，除了由ITCH介导的CXCR4调节外，ENTREP可能还参与了其他许多涉及癌细胞特征的受体的调节。 研究小组说："未来，我们将寻找受ENTREP调控的其他受体，以阐明ENTREP介导的癌症复发的全部分子机制，并根据ENTREP的表达对乳腺癌患者进行分层，从而实现适当的个性化治疗。