发现导管内乳头状黏液瘤治疗目标的候选分子

术后标本、小鼠模型使其难以从IPMNs中验证致癌过程

12月23日，东京大学医院建立了世界上第一个导管内乳头状粘液瘤(IPMNs)的患者源性活体培养模型，并通过整合先进的基因组和表观基因组分析，确定了从IPMN发展的早期阶段形成该疾病的独特表观基因组调节机制，并确定MNX1和HNF1B为负责分子。 该研究已经确定MNX1和HNF1B是导致该疾病的分子，也是IPMN的潜在新治疗目标。 该研究由东京大学胃肠病学系特聘临床医生加藤博之(Hiroyuki Kato)、东京大学胃肠病学系讲师立石圭介(Keisuke Tateishi)以及东京大学名誉教授小池和彦(Kazuhiko Koike)和藤四郎(Mitsuhiro Fujishiro)教授领导的研究小组进行。 该研究的结果已发表在《胃肠病学》网络版上。

IPMNs是在健康检查中偶然发现的胰腺囊肿(充满液体的病变)的胰腺癌风险病变，近年来IPMNs患者的数量一直在增加。

到目前为止，IPMNs的研究都是使用手术后的固定标本。 然而，由于标本在储存过程中的恶化和所需的体积，这种方法本身很难与近年来迅速发展的最先进的基因组和表观基因组技术结合应用。 此外，尽管已经报道了IPMNs的小鼠模型，但很难用这些模型来了解患者IPMN特有的生活信息，即从肿瘤发生到癌变的真实过程，并实际验证所发现的治疗方案。

成功建立患者源性IPMN的培养模型

该研究小组首先建立了一个病人来源的IPMN的培养模型。 在征得病人同意后，他们成功地从诊断时收集的少量细胞或从手术中切除的一小部分肿瘤中培养出活细胞。 这种被称为类器官培养的技术最近被应用于阐明各种病理状况，因为它能很好地记住原病人的疾病特征。 该研究小组是世界上第一个从几例IPMN中成功建立器官的研究小组，研究小组建立的器官被发现忠实地再现了病人的肿瘤特征和对抗癌药物的敏感性。

IPMNs和IPMNs的致癌性涉及到从其他消化器官获得表观基因组的畸变

通过将IPMN类器官库与胰腺癌和正常癌症培养模型进行比较，研究人员能够确定IPMNs及其随后发展为癌症的特征，它模仿了其他消化器官如胃和肠道的特征。 这方面的机制尚不清楚，但该研究小组测试了控制细胞命运的表观基因组可能是可以发现IPMNs真实性质的地方。

近年来，有报道称一种名为ATAC-seq的技术能够对表观基因组进行全面分析，有助于了解疾病的发病机制。 尽管ATAC-seq是一种难以在保存的组织标本上使用的技术，但研究人员通过使用本研究建立的活体培养模型，在世界上首次成功地分析了IPMNs和IPMN衍生的胰腺癌的表观基因组的特征。 他们发现，IPMNs和IPMNs的癌变与其他消化器官的表观基因组的获取异常有关，而这些表观基因组通常不在胰腺中发现。

MNX1和HNF1B被确定为负责表观基因组异常的分子

对数据的进一步分析显示，MNX1和HNF1B这两个在胃肠道器官发育中很重要的转录因子，可能对这种表观基因组的异常负有合作责任。 我们发现，通过对MNX1和HNF1B的遗传操作，如基因敲除和CRISPR干扰实验，对IPMN和IPMN衍生的癌症有明显的肿瘤抑制作用，并有助于IPMN衍生的癌症特有的表观基因组调节和代表性基因表达。 此外，它还有助于IPMN衍生的癌症的表观基因组调节和代表基因的表达。

该研究小组是第一个提出从表观基因组解读IPMN的概念。 虽然基因组变化是不可逆的，但表观基因组也是可逆的。 据研究小组称，"我们在IPMNs上积累的表观基因组数据将帮助我们预防IPMNs致癌，在早期阶段检测致癌，并在致癌后提出最佳治疗方案。