血癌药物mogamulizumab可作为固体肿瘤的免疫疗法

ATLL和PTCL的分子靶向药物针对CCR4，而CCR4在Treg中高度表达。

国家癌症中心12月24日宣布，它发现一种新的免疫疗法(组合疗法)，抗CCR4单克隆抗体(莫格木单抗)，一种用于治疗血癌的分子靶向药物，通过减少和优化处方剂量，可望对实体瘤患者产生治疗反应。 这项研究是与该中心的研究机构合作进行的。 这项研究是由该中心的研究所、大阪大学、名古屋大学和爱知医科大学的一个联合研究小组进行的。 这项研究的结果已经发表在《自然通讯》上。

研究的重点是调节性T细胞，根据基础研究的结果，调节性T细胞作为癌症免疫疗法的一个新目标一直备受关注。 人们认为，癌细胞通过激活这些调节性T细胞来抑制免疫反应，从而避免免疫细胞的攻击。 事实上，许多癌症，如恶性黑色素瘤和肺癌，已经被发现可以激活调节性T细胞。 然而，由于调节性T细胞对于抑制过度的免疫反应和稳定免疫系统(维持免疫平衡)也很重要，为了加强对癌症的免疫反应，只需要选择性地控制它们的免疫抑制功能，这使得它们的发展很困难。

在之前的一项研究中，该研究小组报告说，CCR4在癌症组织的调节性T细胞上高度表达，并且给予一种抗CCR4单克隆抗体(mogamulizumab)可以选择性地消除调节性T细胞。 Mogamulizumab已经被批准作为治疗表达CCR4的成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的 "分子靶标"，并在常规临床实践中使用。

固体肿瘤的P1研究显示Treg减少但抗肿瘤效果有限

该研究小组对晚期或复发性实体瘤患者进行了莫加木单抗的I期(Ia/b)试验，以评估其安全性、药代动力学和去除调节性T细胞的功效，并研究免疫监测和治疗反应之间的关系。

结果显示，mogamulizumab治疗减少了外周血中调节性T细胞的数量，但抗肿瘤效果有限。 另一方面，使用莫格木单抗获得长期生存的患者有更多的中央记忆CD8阳性T细胞，导致肿瘤缩小。

中央记忆CD8阳性T细胞也表达CCR4并被淘汰。

为了弄清调节性T细胞的清除与治疗效果之间的差异原因，以及与中央记忆CD8阳性T细胞的关系，利用参加Ib期临床试验的39名晚期实体瘤患者的外周血样，在抗体给药前后进行了全面的免疫监测(多色流式细胞仪/肥大细胞仪)。 / 桅杆细胞仪(CyTOF))，对39名晚期实体瘤患者进行治疗。 结果显示，与Ia期研究一样，调节性T细胞被有效地从外周血中清除，一些CD8阳性T细胞也被清除。

使用多色流式细胞仪对调节性T细胞的变化进行更详细的检查显示，具有最强免疫抑制活性和表达最高水平CCR4的活化调节性T细胞被明显去除。 通过质谱仪显示的CD8阳性T细胞的去除也被发现是中心记忆CD8阳性T细胞的减少。 中央记忆CD8阳性T细胞已被证明在免疫检查点抑制剂和免疫细胞疗法中对肿瘤的缩小很重要，这些疗法最近已进入临床实践。 有人认为，莫加木单抗治疗意外地去除中央记忆CD8阳性T细胞是缺乏治疗效果的原因。 还检查了CCR4的表达，与调节性T细胞一样，中央记忆CD8阳性T细胞的CCR4表达水平很低。

较低的剂量可能会导致选择性的Treg清除和治疗反应

接下来，为了研究如何优化莫格木单抗的剂量，研究人员利用以往临床试验中健康人外周血样本的药代动力学数据来确定反映体内浓度的莫格木单抗的最佳抗体剂量。

当以10微克/毫升(=体内浓度：1.0毫克/千克)，即T细胞淋巴瘤的临床剂量加入莫加木单抗时，调节性T细胞和中央记忆CD8阳性T细胞都被显著消除。 相反，在浓度低于1微克/毫升(=体内浓度：低于0.1毫克/千克)时，与中央记忆CD8阳性T细胞相比，调节性T细胞被选择性地消除。 这可能是由于与中心记忆CD8阳性T细胞相比，CCR4在调节性T细胞上的表达更高，而中心记忆CD8阳性T细胞是莫格木单抗的选择性目标。 这些结果强烈表明，表达CCR4的中央记忆CD8阳性T细胞的减少可能是导致实体瘤患者对莫格木单抗的临床反应有限的原因。

Mogamulizumab的设计使抗体Fc区的寡糖被修饰，使其不包含岩藻糖单位(去岩藻糖化)，从而使抗体依赖的细胞毒性活性比传统抗体大幅提高。 因此，自然杀伤(NK)细胞的功能可能参与了临床效果。 我们调查了自然杀伤细胞的激活状态，发现长期生存的病人的自然杀伤细胞已经耗尽。 这种抗体依赖性细胞毒活性的降低可能导致莫格木单抗与中央记忆CD8阳性T细胞相比，选择性地针对表达CCR4的调节性T细胞，从而保留了中央记忆CD8阳性T细胞并导致长期生存。

这些结果表明，减少莫格木单抗的剂量可能导致治疗反应，因为它选择性地清除了抑制抗肿瘤免疫反应的调节性T细胞，同时保留了导致肿瘤缩小的中央记忆CD8阳性T细胞。

对分子靶向药物和癌症免疫疗法的最佳剂量的重要发现

该研究使用了莫格木单抗，它被批准作为治疗成人ATLL和PTCL的 "分子靶点"，作为调节性T细胞靶向治疗，或 "癌症免疫疗法"，用于治疗实体瘤。 当作为癌症免疫疗法使用时，体内靶细胞的低频率强烈表明 "分子靶向剂量 "是 "癌症免疫疗法的过量剂量"。 特别是，使用分子靶向剂量导致调节性T细胞的减少和表达低水平CCR4分子的中央记忆CD8阳性T细胞的去除，导致临床疗效有限，无法发挥该药物作为癌症免疫疗法的潜力。

该研究表明，仔细考虑莫格木单抗作为癌症免疫疗法的最佳剂量是很重要的。 研究小组将继续在实体瘤中进行大规模的临床试验，以期实现临床应用。 他说："目前迫切需要开发治疗方法，适当和安全地使用已证实的分子靶向药物作为癌症免疫疗法，这项研究的结果将具有重大的社会意义。