TTF-1阴性肺腺癌：SRGN是促进恶性转化的关键因素--爱知癌症中心等

没有TTF-1表达的肺腺癌进展迅速，预后不佳

爱知县癌症中心9月16日宣布，它已经阐明了TTF-1阴性肺腺癌高度恶性进展的分子生物学机制，这是一种预后不佳的肺腺癌亚型。 该研究由该中心分子诊断转化研究部主任田口步博士(兼名古屋大学研究生院高级癌症诊断学附属教授)、名古屋大学研究生院呼吸医学系田中和弘助理教授(共同第一作者)、名古屋大学研究生院呼吸医学系长谷川义则名誉教授(共同第一作者)领导的研究小组进行。 Yoshiki Hasegawa教授，名古屋大学医学研究生院呼吸外科的名誉教授，以及美国MD安德森癌症中心。 该研究已在线发表在《国家癌症研究所杂志》上。

肺癌的发病率和死亡人数都在继续增加，有超过75000人死亡，是所有类型中最常见的癌症。 有几种类型的肺癌，其中肺腺癌是最经常发生的。 许多肺腺癌表达一种叫做TTF-1的转录因子，TTF-1也被用于肺腺癌的组织学诊断。 另一方面，各种研究表明，大约20%不表达TTF-1的肺腺癌进展迅速，预后不佳。 因此，澄清TTF-1阴性肺癌如何增加其恶性程度，已成为推动TTF-1阴性肺癌新疗法发展的一个紧迫问题。

TTF-1阴性肺腺癌分泌SRGN，揭示其表达机制

在研究的第一步，研究人员分析了41个肺腺癌细胞系的基因和蛋白质表达数据，发现SRGN几乎只由TTF-1阴性肺腺癌细胞分泌。 为了阐明SRGN的调控机制，他们在TTF-1阴性的肺腺癌细胞中表达TTF-1，这抑制了SRGN的表达，但在TTF-1阳性的肺腺癌细胞中却没有，这表明除了TTF-1之外，还有一种分子机制调控SRGN的表达。

更有趣的是，我们发现TTF-1阴性的肺腺癌过度表达了NNMT，这是一种与必需氨基酸蛋氨酸代谢有关的酶，是调节蛋氨酸代谢途径中基因表达的重要分子机制。 众所周知，蛋氨酸代谢途径为DNA甲基化提供了必要的代谢物，这是调节基因表达的一个重要分子机制。 因此，该研究小组使用稳定同位素标记和示踪方法分析了肺腺癌细胞中的蛋氨酸代谢。 他们发现，在TTF-1阴性的肺腺癌细胞中，通过过度表达NNMT，阻止SRGN基因的DNA甲基化并诱导SRGN的表达，重新规划了蛋氨酸代谢。

SRGN诱导细胞因子和PD-L1的表达

接下来，研究人员调查了SRGN在肺腺癌中的功能：SRGN几乎由所有免疫细胞分泌，并参与调节炎症细胞因子。 当从癌细胞中分泌时，SRGN增加了癌细胞本身的迁移和入侵能力，并诱导促炎症细胞因子CXCL1、IL-6和IL-8以及PD-L1的表达，后者与免疫检查点分子PD-1结合并抑制免疫细胞功能。 此外，SRGN促进了成纤维细胞的活化，SRGN调节的IL-6和IL-8促进了血管内皮细胞的血管生成，表明癌细胞分泌的SRGN在建立一个更具免疫抑制性、更适合增殖和转移的肿瘤免疫微环境中发挥了重要作用。 并更适合于增殖和转移。

SRGN可能是预后和预测对免疫检查点抑制剂反应的有用的生物标志物

此外，我们检查了美国MD安德森癌症中心捐赠的94例肺腺癌和日本名古屋大学医院捐赠的105例肺腺癌的SRGN表达，发现有SRGN表达的患者的总生存期明显缩短，PD-L1的表达也较高。 众所周知，PD-L1高表达的肿瘤更有可能从免疫检查点抑制剂中获益，在一个移植了SRGN表达的小鼠肺腺癌细胞的小鼠模型中，免疫检查点抑制剂显著减少了肿瘤的大小。 这表明，SRGN不仅可以作为预后生物标志物，而且可以作为免疫检查点抑制剂效果的预测生物标志物。

在这项研究中，我们发现SRGN建立的肿瘤免疫微环境在TTF-1阴性肺腺癌的高恶性潜能中起着重要作用，TTF-1阴性肺腺癌是预后不佳的肺腺癌亚型。 这些发现可能导致开发针对SRGN、肿瘤免疫微环境和相关分子(如NNMT)的新治疗策略。 研究小组说："对SRGN表达的分析也可用于对肺腺癌病例进行分层，以便进行更精确和个性化的治疗，如预测预后和免疫检查点抑制剂的效果。