阿片类药物还能抑制肠道免疫细胞的炎症反应

DOR激动剂KNT-127在免疫调节等外围组织中的功能是什么?

东京科学大学9月30日宣布，对一种选择性阿片受体激动剂和实验性小鼠系统的组合分析显示，阿片类药物可能调节免疫细胞的炎症反应并缓解炎症性肠病。 该研究由筑波大学生物系统工程系的西山千晴教授、长田和树(博士二年级学生)和大久住步(研究时)领导的研究小组以及筑波大学国际综合睡眠医学研究所(WPI-IIIS)的特别任命教授长濑博司进行。 该研究结果已在线发表在《免疫学前沿》上。

阿片类药物是调节各种生物过程的物质，包括疼痛、瘙痒、情绪和自主运动，目前主要研究其在中枢神经系统(CNS)中的作用。 阿片受体分为三种类型：δ、κ和μ。其中，δ阿片受体(DOR)激动剂一直是研究的重点，因为它们比作用于其他受体的激动剂的副作用更小。 基因敲除小鼠的实验表明，中枢神经系统中的DORs具有抑制抑郁行为等作用。 体外实验也表明，内源性阿片类药物能以类似于吗啡的方式调节免疫细胞。

在这项研究中，研究人员调查了KNT-127(一种由Nagase教授开发的DOR激动剂)对小鼠免疫细胞中炎症调节的影响。 KNT-127不仅比传统的DOR激动剂的活性高100倍，而且还明显改善了血脑屏障的通透性。 因此，关于KNT-127对中枢神经系统影响的研究已经积累起来，并发现其他DOR激动剂的副作用，如惊厥和催眠，已经完全被隔离。 然而，对周边组织和免疫细胞的影响并不详细。

用KNT-127治疗DSS诱导的结肠炎小鼠，改善IBD模型的状况

研究小组调查了KNT-127对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎小鼠的影响，这是一种炎症性肠病(IBD)的动物模型。 结果显示，经KNT-127治疗的小鼠显示出疾病活动指数(DAI)的改善，这是一种疾病的病理学评估，体重减轻，并减少了因萎缩而导致的结肠长度缩短，这是IBD的一种症状。

此外，KNT-127的静脉注射没有影响，大脑中阿片受体的mRNA表达也没有变化，这表明KNT-127对结肠炎的影响不是由于中枢神经系统的影响。 在IBD感染的肠道中，针对细菌的防御机制中的相关mRNAs的表达也没有增加，表明KNT-127不影响抗菌活性。

KNT-127通过调节肠道和邻近组织的免疫细胞的定位和分化来改善结肠炎。

另一方面，在疾病的晚期，KNT-127治疗发现促炎症细胞因子IL-6和炎症标志物CRP的血清水平降低。 此外，在疾病的晚期，产生炎症细胞因子的巨噬细胞在肠系膜淋巴结中减少，这表明根据标志物表达的变化，KNT-127可能调节巨噬细胞的迁移。

利用体外实验系统测试KNT-127对巨噬细胞的直接影响，发现KNT-127直接抑制了TNF-α和IL-6的产生，还促进了调节性T细胞的分化。 此外，还发现KNT-127能促进调节性T细胞的分化。 这些发现表明，KNT-127具有调节结肠外围组织及其邻近组织中免疫细胞的定位和分化的能力，从而改善结肠炎症状。

开发免疫和神经系统疾病的新疗法的潜力

这项研究表明，DOR激动剂KNT-127通过调节免疫细胞改善了DSS诱导的结肠炎的病理症状。 这为开发阿片类化合物作为免疫调节剂提供了新的可能性。 对阿片类药物调节免疫细胞功能和发育的分子机制的进一步研究，有望深入了解阿片类药物对其他免疫疾病的反应机制，从而将其作为免疫调节剂加以应用。

西山教授说："近年来，人们非常关注大脑与肠道的相关性，这是一种大脑和肠道密切相关的现象，如压力会使肠道健康恶化，反之，肠道的炎症会影响大脑健康。 他说："希望持续的详细分析将导致对免疫和神经系统之间的串扰进行进一步的基础研究，并开发出治疗免疫和神经系统疾病的新方法。