发现一种抑制Mint3的化合物，Mint3是一种参与癌症恶性肿瘤和炎症性疾病的蛋白质

目前尚未发现Mint3抑制剂，其对癌症和其他疾病的疗效尚不清楚。

关西医科大学于10月7日宣布，它已经确定了一种抑制Mint3的化合物，Mint3是一种参与癌症和炎症性疾病恶性转化的分子，并表明Mint3抑制剂在小鼠模型中抑制肿瘤生长、转移和内毒素休克。 这项研究是由该大学生物医学研究和创新研究所的癌症生物学总统教授坂本武晴博士领导的研究小组进行的。 该研究已发表在《通信生物学》网络版上。

低氧诱导因子-1(HIF-1)是参与细胞对氧含量反应的一个关键转录因子。 HIF-1在低氧环境中积累，并促进适应低氧环境所需的基因的表达。 虽然HIF-1在正常器官功能中发挥着重要作用，如维持造血和干细胞功能，但它也被证明会加剧癌症和炎症性疾病。 一些研究表明，实验性抑制HIF-1可以抑制癌症和炎症性疾病，但由于HIF-1也参与正常的器官功能，所以很难开发针对HIF-1本身的药物。

Takeharu Sakamoto和他的同事已经确定Mint3是一种只在某些细胞(如癌细胞和巨噬细胞)中激活HIF-1的分子，并表明与HIF-1一样，Mint3参与了癌症和炎症性疾病。 参与癌症入侵和转移的膜锚蛋白酶MT1-MMP的表达导致Mint3与FIH-1结合，FIH-1是一种抑制HIF-1活性的分子。 Mint3对HIF-1的激活仅限于表达高水平MT1-MMP的癌细胞和巨噬细胞的一个亚群。 由于缺乏Mint3的小鼠没有明显的异常，人们希望通过抑制Mint3来开发只在某些细胞(如癌细胞和巨噬细胞)中抑制HIF-1功能的药物，从而以较少的副作用抑制癌症和炎症性疾病。 然而，目前还没有发现抑制Mint3功能的化合物，而且还不清楚Mint3抑制剂是否真的能有效对抗癌症和炎症性疾病。

首个Mint3抑制剂化合物 "Naph "被确认，可抑制Mint3在癌细胞和巨噬细胞中的功能

该研究小组使用化学阵列搜索与Mint3结合的化合物，并从23,275个化合物列表中确定了一个与Mint3结合的化合物。 从这个化合物和具有类似化学结构的相关化合物中，研究人员将名单缩小到具有抑制Mint3激活HIF-1的高活性的化合物，并确定萘芴素(Naph)为第一个Mint3抑制剂。 在癌细胞中，Naph特异性地抑制了Mint3诱导的HIF-1的激活，据报道，Mint3通过激活HIF-1促进巨噬细胞中糖酵解系统的能量生产。 萘特异性地抑制了巨噬细胞产生乳酸(糖酵解的最终代谢产物)和ATP水平。 这些结果表明，Naph抑制了Mint3在癌细胞和巨噬细胞中的功能。

Mint3能特异性地抑制小鼠的癌症生长和转移

然后给小鼠注射萘，以测试其安全性，并没有引起体重减轻、血液化学异常或肝脏和肾脏等器官的形态异常。 接下来，我们在一个癌症治疗模型中测试了Naph的效果。 当对患有小鼠乳腺癌E0771细胞皮下肿瘤的小鼠施用Naph时，肿瘤的生长被显著抑制。 此外，当Naph与抗癌药物联合使用时，它能抑制人类乳腺癌MDA-MB-231细胞和人类胰腺癌AsPC-1细胞在小鼠体内的皮下肿瘤生长，其剂量和频率是单一药物所不能达到的。

这些结果表明，Naph抑制肿瘤生长，而Mint3通过激活炎症单核细胞(一种巨噬细胞)，已知可促进癌症的转移。 因此，在小鼠黑色素瘤B16F10细胞的肺转移实验中，给小鼠注射Naph后，野生型小鼠B16F10细胞的肺转移被抑制。 在野生型小鼠中，Naph抑制了B16F10细胞的肺部转移，而在Mint3缺陷的小鼠中，Naph并没有抑制B16F10细胞的肺部转移。 这些结果表明，Naph是一种Mint3特异性的癌症转移抑制剂。

萘啶还能防止小鼠模型中的内毒素休克

据报道，由于巨噬细胞对脂多糖(LPS)的过度激活减少，Mint3缺失的小鼠对内毒素休克有抵抗力。 在这项研究中，我们检查了Naph在内毒素休克模型中的作用，发现用Naph治疗的野生型小鼠在LPS给药后的存活率提高，其程度与Mint3缺陷的小鼠相同。 我们测量了血液中炎症细胞因子的水平，发现Naph处理可以防止LPS诱导的TNF-α、IL-6和IL-12p70的血液水平的增加。 这些结果表明，Naph对预防内毒素休克是有效的。

开发用于人类的Mint3抑制剂的希望

这项研究表明，Mint3抑制剂可以抑制癌症生长、转移和内毒素休克。 本研究中发现的化合物由于其可溶性而不能用于人类，但进一步开发用于人类的Mint3抑制剂有望导致开发针对Mint3的新的癌症和炎症性疾病药物。

研究人员说："本研究中发现的Mint3抑制剂的使用将加速研究，以确定Mint3抑制剂是否对治疗癌症和内毒素休克以外的任何疾病有效。