免疫检查点配体PD-L1和PD-L2具有不同的相关副作用

癌症免疫治疗的免疫相关副作用是否受配体调节?

筑波大学于7月27日宣布，PD-1或PD-L1抑制剂更有可能引起Th1反应，如扁平苔藓和Stevens-Jonson综合症，以及Th17反应，如银屑病样皮炎，而至少PD-L1抑制剂不太可能引起Th2过敏性疾病。 这项研究是由该大学的医学和健康科学系进行的。 这项研究是由该大学医学和健康科学学院的Naoko Okiyama和她的同事进行的。 该研究的结果已发表在《调查性皮肤病学杂志》上。

在治疗癌症方面，针对免疫检查点分子的抑制剂，如程序性细胞死亡(PD)-1和PD-L1，一种与PD-1结合并介导信号转导的典型配体，已经得到临床应用。 PD-1在免疫能力强的细胞(如T细胞)上表达，当PD-L1和PD-L2等配体与之结合时，它们发出信号对其活性进行负向调节。 通过阻断这一信号，免疫检查点抑制剂激活了T细胞和其他细胞，从而增强了癌症免疫力。

另一方面，免疫系统的增强也会导致一种特殊类型的副作用，称为免疫相关的副作用，可以说是一种人为的自身免疫性疾病。 免疫相关的副作用可发生在任何器官，包括肝炎、肺炎、结肠炎、甲状腺炎、垂体炎、神经炎、肌炎和自身免疫性糖尿病。 约翰逊综合征、白癜风和银屑病样皮炎。 目前还不清楚这些与免疫有关的副作用发生在哪些病人身上，控制这些副作用需要停止癌症免疫治疗或使用非特异性的免疫抑制剂，如类固醇，从而取消癌症免疫治疗的效果。

一般来说，炎症免疫反应可分为三大类：由1型辅助T细胞(Th1)调节的反应，主要产生干扰素(IFN)-gamma;由Th2调节的反应，产生白细胞介素(IL)-4、13和5;以及由Th17调节的反应，主要产生IL-17A。 Th1反应包括皮肤病扁平苔藓和Stevens-Johnson综合征，以及许多自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎;Th2反应主要是过敏性的，最明显的是特应性皮炎和哮喘;Th17反应包括中性粒细胞参与发病机制的疾病。 Th17反应包括中性粒细胞参与发病机制的疾病，如银屑病和强直性脊柱炎。 所有这些疾病在PD-1信号抑制下都会发展和增强，但它们的配体特异性调节还没有得到充分的分析。 因此，该研究小组利用三种皮炎小鼠模型进行了详细分析。

PD-L1调控Th1和Th17，PD-L2调控Th2反应

首先，他们培养了抗原呈递的巨噬细胞和树突状细胞，并用代表三种炎症反应的细胞因子刺激它们--IFN-γ代表Th1，IL-4代表Th2，IL-17A代表Th17--以检查PD-L1和PD-L2的表达概况。 我们发现IFN-γ或IL-17A刺激增加了PD-L1的表达，但PD-L2的表达只在IL-4刺激时增加。

接下来，作为代表三种炎症反应的皮炎模型，使用了Th1接触性过敏(二硝基氟苯的应用)、Th2特应性皮炎(钙泊三醇(维生素D3类似物)的应用)和Th17银屑病样皮炎(咪喹莫特(收费类受体7/8激动剂)的应用)。(toll-like receptor 7/8 agonist)，并以同样的方式分析了PD-L1和PD-L2的表达谱。 PD-L1的表达在接触性超敏症和银屑病样皮炎小鼠的皮肤和淋巴结中的抗原呈递细胞如巨噬细胞、树突状细胞和本土朗格汉斯细胞中上调，而这些细胞中的PD-L2表达仅在特应性皮炎模型中上调。 然而，在特应性皮炎的小鼠模型中，PD-L2的表达只在这些细胞中被上调，与细胞培养系统的结果一致。

基于这些结果，我们通过CRISPR-Cas9方法产生了缺乏PD-L1或PD-L2的新小鼠，并在这些小鼠中诱发了三种皮炎模型。 与野生型小鼠相比，PD-L1缺陷的小鼠表现出增强的Th1接触性超敏反应和Th17银屑病样皮炎，但没有Th2接触性超敏反应或Th17银屑病样皮炎。 但不是特应性皮炎(Th2)。 相反，与野生型小鼠相比，PD-L2缺陷的小鼠表现出增强的Th2而不是Th1接触性超敏反应或Th17银屑病样皮炎。 这些都得到了当地细胞因子谱变化的支持(Th1的IFN-γ、Th2的IL-4和Th17的IL-17A)，分别。

这些结果表明，Th1或Th17反应受PD-L1调节，Th2反应受PD-L2调节。 一般来说，PD-L1不仅广泛表达于免疫细胞，包括树突状细胞等抗原呈递细胞，而且也表达于组织成分细胞等非造血细胞，而PD-L2仅限于抗原呈递细胞，但与PD-1的结合力比PD-L1强。 换句话说，在Th2反应中，PD-L2与PD-1结合，在PD-L2表达和PD-L1表达相对较弱的环境中调节反应，而在Th1和Th17反应中，PD-L1与PD-1结合是反应的主要调节器。

这可能会导致避免免疫相关副作用的癌症免疫治疗策略。

使用抗PD-1和抗PD-L1抗体的癌症免疫疗法因免疫相关副作用的不可预测性而受到阻碍，特别是在有潜在免疫疾病的患者中。 Th1和Th17反应由PD-L1-PD-1途径调节，Th2反应由PD-L2-PD-1途径调节的策略可以应用于皮肤以外的器官的免疫疾病。 在这方面，本研究阐明了关于PD-1及其配体功能的基本知识。 例如，它可能有助于一种治疗策略，在具有潜在的Th2反应性过敏性疾病(如特应性皮炎或哮喘)的患者中，积极选择抗PD-L1抗体作为癌症药物。 此外，鉴于许多免疫相关的副作用与Th1反应性疾病有关，抗PD-L2抗体可能成为一种避免免疫相关副作用的癌症治疗选择，这取决于它们在癌症免疫中的参与，尽管目前还没有PD-L2靶向疗法可用。