PD-1，一种免疫检查点分子，不仅控制T细胞的活性，也控制其质量

PD-1如何调控T细胞的激活

东京大学1月9日宣布，它已经阐明了PD-1(一种抑制性免疫辅助受体(免疫检查点分子))调节T细胞质量的机制。 这项研究是由该大学定量生命科学研究所的助理教授Kenji Shimizu和德岛大学高级酶学研究所的教授Taku Okazaki领导的研究小组进行。 该研究成果已发表在美国科学杂志《MolecularCell》的网络版上。

T细胞在免疫系统中起着指挥和执行的作用，通过识别每个T细胞特有的抗原而被激活。 当T细胞被激活时，各种基因的表达被改变，导致生存、增殖、分化和细胞因子产生等反应。 2018年获得诺贝尔生理学或医学奖的D.和James P. Allison的研究表明，在未治疗的状态下，对癌细胞的免疫反应已经被诱导，但会被抑制性免疫共受体PD-1和CTLA-4中和。 抑制抑制性免疫共同受体的功能已被证明可以激活癌细胞特异性T细胞，这可用于治疗癌症。

冈崎在京都大学本庄的实验室工作到2008年，在那里他参与了对PD-1抑制的分子机制的阐释。 当T细胞上的抗原受体(TCR)识别到抗原时，它被磷酸化，并向下游传递信号。 PD-1通过减少TCR的磷酸化来抑制T细胞的活化，人们认为PD-1会统一抑制T细胞活化引起的所有基因表达变化。 另一方面，PD-1也从质量上改变了T细胞的功能，如当PD-1被激活时，T细胞变得暂时或长期功能失调。 PD-1实际上是如何调控T细胞激活的，一直是一个很大的谜团，因为它统一压制所有基因表达变化的理论并不能解释它是如何从质上改变T细胞的。

发现一些基因受到PD-1的抑制，而另一些则没有

研究人员首先在PD-1激活和PD-1未激活的条件下用抗原刺激T细胞，然后全面检查基因表达水平。 他们发现，当T细胞受到抗原刺激时，一些上调的基因或多或少会受到PD-1的抑制。 然后，研究人员改变了用于刺激T细胞的抗原量，并发现增加表达所需的抗原量在不同的基因之间有所不同。

计算每个基因诱导表达量最大增加的一半的抗原浓度(50%效应浓度，EC50)。 发现不同基因之间的EC50值差异高达482倍。 此外，研究人员发现PD-1的抑制作用与EC50之间存在正相关关系。 换句话说，需要强烈刺激才能上调的基因更有可能受到PD-1的抑制。

研究了基因启动子序列的特征与PD-1的抑制作用之间的关系，发现表达更可能被PD-1抑制的基因的启动子序列具有较低的CpGs频率，并富含几个特征性的转录因子结合基序。 CpGs的频率和转录因子结合图案的组合决定了每个基因的EC50，根据EC50值，每个基因的上调可能被PD-1所抑制。

最后，我们调查了其表达可能被PD-1上调的基因的功能特征。 我们发现，PD-1选择性地抑制了参与T细胞实际功能的基因的表达，如细胞因子和CD40L。 相比之下，PD-1对参与转录、细胞凋亡和信号转导的基因的表达影响不大。

PD-1抑制剂抗体可能能够提前预测治疗效果

现在很清楚，PD-1并不是简单地削弱T细胞的激活程度，而是通过选择性地抑制特定基因来改变T细胞的质量。 换句话说，实验表明，其激活被PD-1抑制的T细胞与仅仅被低剂量抗原弱刺激的T细胞有质的区别。

PD-1抑制剂抗体的疗效因癌症类型和个体的不同而有很大差异。 当癌症特异性T细胞的功能被PD-1强烈抑制时，PD-1抑制剂抗体可能更有效。 通过研究那些更可能或更不可能被PD-1抑制的基因的表达模式，并确定癌症特异性T细胞实际被PD-1抑制的程度，也许可以提前预测PD-1抑制剂抗体的治疗效果。 研究小组说："易受PD-1抑制的基因也可能是癌症和自身免疫的有用治疗目标。