在癌症免疫治疗过程中，最佳的类固醇给药可选择性地抑制免疫相关的不良事件

类固醇抑制了免疫相关的不良事件，但对肿瘤免疫反应的影响是什么?

名古屋大学于10月18日宣布，类固醇通过选择性地抑制CD8阳性记忆祖先T细胞的脂肪酸氧化代谢途径来抑制CD8阳性T细胞的分化，这些T细胞对与免疫相关的不良事件有关的自身抗原的亲和力较低，而它们对杀死癌细胞的癌症抗原特异性T细胞的记忆免疫细胞则没有抑制。 研究表明，该药物的长期杀癌效果是通过抑制T细胞内的记忆免疫细胞来维持的。 这项研究是由东京大学医学研究生院分子和细胞免疫学系的西川弘毅教授和杉山大辅助理教授(也是国立癌症中心研究所肿瘤免疫学部主任)领导的一个研究小组进行的。 该研究结果已发表在《实验医学杂志》上。

癌症免疫疗法利用人体自身的免疫反应，作为一种癌症治疗方法，目前正引起人们的关注。 特别是，通常抑制过度免疫反应的免疫检查点分子在T细胞上表达，对癌细胞具有特异性。"免疫检查点分子抑制剂 "已经被开发出来，并证明对治疗各种类型的癌症有效。 一些接受癌症免疫治疗的患者会出现免疫相关的不良事件，如间质性肺炎和由过度免疫反应引起的内分泌紊乱。 使用类固醇是为了减少这些与免疫有关的不良事件，但类固醇的免疫抑制作用可能会降低免疫检查点分子抑制剂增强对癌症免疫反应的能力。

在这项研究中，研究小组调查了类固醇对免疫检查点分子抑制剂治疗效果的影响，目的是阐明类固醇是如何抑制免疫的，并建立免疫检查点分子抑制剂治疗期间使用类固醇的最佳方法。

类固醇选择性地抑制抗原低亲和力的CD8+T细胞分化为记忆细胞

研究人员首先调查了甲基强的松龙(一种类固醇)对抗CTLA-4抗体(一种免疫检查点分子抑制剂)在移植的小鼠纤维肉瘤细胞系CMS5a-NYESO-1的治疗效果的影响。 在这项研究中，我们调查了类固醇的影响。 在此过程中，我们还考虑到了所施用的类固醇剂量的影响，有低剂量和高剂量之分。 结果显示，当在抗CTLA-4抗体治疗开始时施用类固醇，接受较高剂量类固醇的一组癌症恶化，但当癌症完全消失后施用类固醇时，无论何种剂量都没有发现癌症复发。

众所周知，癌症免疫治疗的特点之一是持久的抗肿瘤效果，这被认为是由于细胞毒性CD8阳性T细胞(CD8+T细胞)分化为针对癌细胞的记忆性免疫细胞，并不断消灭癌细胞。 因此，研究小组假设，类固醇可能影响CD8+T细胞分化为记忆免疫细胞，而记忆免疫细胞是由抗CTLA-4抗体治疗诱导/激活的，并在癌症完全消失后重新植入了癌细胞。 在这种情况下，他们使用了CMS5a-NYESO-1(一种具有强癌症抗原的细胞系)和CMS5a(一种没有强癌症抗原的细胞系)。 结果显示，当CMS5a-NYESO-1被移植时，癌细胞被完全排斥，但当CMS5a被移植时，在接受类固醇的小鼠中，无论体积大小，都没有观察到对癌症生长的抑制。 这些结果表明，类固醇选择性地抑制了对抗原反应性低的CD8+T细胞(低亲和力的CD8+T细胞)分化为记忆免疫细胞。

接下来，为了研究类固醇如何抑制CD8+T细胞分化为记忆免疫细胞，研究人员分析了抗CTLA-4抗体治疗后浸润癌症组织的CD8+T细胞分化为记忆免疫细胞的情况。 我们发现类固醇治疗减少了癌症组织中CD127highKLRG1low记忆前体效应细胞(MPECs)中的低亲和力CD8+T细胞的数量。 相反，对癌细胞有高度反应的CD8+T细胞(高亲和力CD8+T细胞)的MPECs不受类固醇影响。

为了进一步阐明类固醇减少MPECs的机制，研究人员对参与低亲和力抗原特异性CD8+T细胞功能的基因进行了全面分析。 结果显示，与脂肪酸氧化和代谢有关的基因的表达被类固醇下调了。 基于这一基因分析的结果，对移植了CMS5a-NTESO-1的患癌小鼠中浸润癌组织的CD8+T细胞进行了详细分析，发现低亲和力CD8+T细胞中与脂肪酸氧化代谢有关的基因表达被下调。

结果表明记忆细胞对人类低亲和力CD8+T细胞的抑制作用

最后，为了在人类身上验证这些小鼠模型的实验结果，我们分析了用抗CTLA-4抗体治疗的恶性黑色素瘤患者的样本。 癌细胞中体细胞突变的数量越高，对治疗的反应越好。 这被认为是由于免疫系统更有可能将具有高体细胞突变的癌细胞识别为外来的，因此诱导更多高亲和力的CD8+T细胞来攻击它们。 一项基于体细胞突变分析和类固醇使用史的患者生存率研究发现，体细胞突变水平低的患者在早期使用类固醇后的生存率往往较低。 这表明，在人类中，类固醇也可能抑制低亲和力CD8+T细胞的记忆免疫细胞功能，从而削弱了长期免疫检查点分子抑制剂的治疗效果。

研究结果表明，如果在接受癌症免疫治疗的患者中观察到与免疫有关的不良事件，应考虑到体细胞基因突变的数量和用药时间，给予适当的类固醇治疗。 该研究小组现在将进行一项大规模的临床研究，以确定类固醇对癌症免疫疗法的治疗效果的影响，目的是在未来为每个病人建立一个适当的类固醇给药方法。