非侵入性地移植人类iPS细胞衍生的小胶质细胞以创造人性化的小鼠

开发一种 "鼻腔移植法"，从人类iPS细胞中创造小胶质细胞，并以非侵入性方式将其移植到小鼠脑中

山梨大学8月6日宣布，它已经开发出一种 "鼻腔移植法"，即以完全无创的方式将名为小胶质细胞的脑细胞移植到大脑中，并以新的小胶质细胞取代。 这项研究是由山梨县GLIA中心的小泉修一教授和帕拉朱利-维杰助理教授领导的研究小组，以及九州大学医学研究生院的中岛金一教授领导的联合研究小组和汐诺基公司进行的。 该研究结果已在《GLIA》杂志发表前在线发表。

最近，胶质细胞因其在大脑功能中的重要作用而备受关注。 特别是，小胶质细胞对大脑内部和外部环境的变化很敏感，并且作为在各种大脑疾病的发病和进展以及衰老的早期阶段的变化中起重要作用的开关，以及在衰老过程中诱发功能衰退的细胞，已经引起了人们的广泛关注。 然而，迄今为止，大多数小胶质细胞的研究都是在啮齿类动物(如小鼠)中进行的，人类小胶质细胞在疾病和衰老中的实际作用仍然不清楚。 还有人指出，由于小胶质细胞是敏感细胞，从体外研究(试管水平的研究)获得的结果可能与它们在大脑中的实际功能有很大差异。 然而，不可能利用人脑(即在类似于真实生物体的环境中)在体内研究人类小胶质细胞的作用。

因此，该研究小组开发了一种鼻内移植方法，即用人类iPS细胞创建小胶质细胞，并以非侵入性方式移植到小鼠大脑，以阐明人类iPS衍生的小胶质细胞(iPSMG)在小鼠大脑中的功能。 这将使分析人类小胶质细胞在大脑中的功能和作用成为可能，并有望阐明真正小胶质细胞功能的作用。 此外，该移植技术将使人们有可能用正常或年轻的小胶质细胞取代病理情况下的异常小胶质细胞或老化的小胶质细胞，这可能导致开发一种基于小胶质细胞替代的新 "细胞疗法"。

结合CSF1R拮抗剂ON/OFF，用iPSMG替代小鼠小胶质细胞

研究的第一步是开发一种技术，从人类iPS细胞中有效地产生大量的小胶质细胞(iPSMG)。 接下来，为了将iPSMG移植到小鼠大脑中，他们开发了一种移植技术，该技术结合了(1)去除现有的小鼠小胶质细胞和(2)完全非侵入性的移植，这与传统手术不同。

在(1)中，我们使用了CSF1R拮抗剂;当施用CSF1R拮抗剂时(ON)，小鼠大脑中的小胶质细胞几乎消失，而当CSF1R拮抗剂被移除时(OFF)，小胶质细胞通过自我更新恢复到原来状态。 对于上述(2)中描述的完全无创的移植，我们开发了一种鼻腔移植方法。 当iPSMG被放置在小鼠的鼻腔中一段时间后，小胶质细胞通过筛板，然后迁移、增殖并定居在各个脑区。 结合起来，在开启和关闭CSF1R拮抗剂的同时，鼻内移植iPSMG，使得用iPSMG取代原小鼠脑中几乎所有的小胶质细胞成为可能。

鼻内移植的iPSMGs显示出极其稳定的形状，甚至在移植60天后仍在小鼠大脑中保持活力，这表明成功开发了具有转化为人类细胞的小胶质细胞的人性化小鼠。

小胶质细胞替代可能是大脑疾病的新治疗策略

通过使用人性化的小鼠来研究病理状况和老化，希望能澄清一些重要的问题，如人类小胶质细胞如何在大脑中发挥作用，以及它们如何调节疾病和老化。 本研究开发的鼻内移植方法简单、稳定、不需要手术，是一种非常安全的移植方法。 此外，与CSF1R拮抗剂ON/OFF结合使用，可以很容易地用iPSMG取代小鼠小胶质细胞。 在这种情况下，我们用iPSMG替换了小胶质细胞，但也有可能替换任何小胶质细胞，例如，年轻的小胶质细胞、经过特定基因改造或药物治疗的小胶质细胞。 由于它是一种安全的替代方法，预计人类的应用将较快实现。 在疾病的小鼠模型中，小胶质细胞的控制已经被证明对治疗疾病和减少老化有效。

研究人员说："这种完全非侵入性的小胶质细胞替代方法可以作为一种新的细胞疗法，成为治疗脑部疾病和与年龄有关的功能紊乱的简单、安全和创新的策略。