PD-1的免疫抑制对低抗原亲和力的T细胞具有选择性

需要充分了解PD-1的功能以改善免疫检查点阻断疗法

东京大学8月26日宣布，一项关于不同抗原亲和力对PD-1的抑制作用的详细研究发现，当抗原受体和抗原之间的亲和力较低时，PD-1强烈抑制T细胞激活诱导的基因表达。 这项研究是由该大学的定量生命科学研究所的清水健二和冈崎拓进行的。 这项研究已经发表在《美国国家科学院院刊》的网络版上。

T细胞在免疫系统中发挥着指挥和执行的作用，保护人体免受病原体和癌细胞的侵害，通过使用细胞表面表达的抗原受体(T细胞受体，TCRs)识别主要组织相容性复合体(MHC)上的抗原而被激活。 尽管每个T细胞只表达一种类型的TCR，但TCR的氨基酸序列因T细胞而异，导致不同的抗原特异性。 另一方面，同一个TCR可以识别一个以上的抗原，或者不同的TCR可以识别同一个抗原。 因此，TCR和抗原有不同的组合，每种组合都有不同的结合亲和力。

除了抗原受体外，T细胞还表达一些被称为免疫附属受体的分子，这些分子严格地调节T细胞的激活。 有两种类型的免疫共同受体：兴奋性免疫共同受体和抑制性免疫共同受体，前者增强T细胞的激活，后者减弱其激活。 由于对癌细胞的免疫反应受到抑制性免疫共受体PD-1和CTLA-4的强烈抑制，因此已经开发了免疫检查点阻断疗法，通过阻断抑制性免疫共受体的功能来治疗癌症。 尽管PD-1靶向免疫检查点阻断疗法在各种癌症中显示出了显著的治疗效果，但反应率是有限的，而且类似自身免疫的副作用发生率很高，这表明需要作出重大改进。 另一方面，PD-1的功能仍然是一个谜，需要加以解决，以改善免疫检查点抑制剂的治疗。

PD-1是如何选择抑制哪些T细胞的?

PD-1如何选择抑制哪些T细胞一直是一个重大谜团。 一般认为识别自体组织或癌细胞抗原的TCR比识别病原微生物抗原的TCR对抗原的亲和力更弱。 在这项研究中，研究人员专注于TCR的抗原亲和力对PD-1的抑制作用的影响。

抗原亲和力较低的T细胞更容易受到PD-1的抑制

研究人员首先准备了六种表达TCR的T细胞，它们以不同的亲和力识别相同的抗原，然后用抗原刺激它们来激活它们。 通过比较被激活诱导表达的基因数量，他们发现对抗原的亲和力越低，被PD-1抑制得越厉害。

他们发现，当表达特定TCR的T细胞被不同亲和力的TCR识别的六种抗原刺激时，也有类似的趋势：识别由MHC I类呈现的抗原并损害靶细胞的杀伤性T细胞，以及识别由MHC II类呈现的抗原的T细胞。 T细胞大致分为杀伤性T细胞和辅助性T细胞，前者识别由MHC I类提出的抗原并伤害目标细胞，后者识别由MHC II类提出的抗原并协助激活其他免疫细胞，在杀伤性和辅助性T细胞方面观察到类似的趋势。

TCR信号传导效率的差异决定了对PD-1抑制的易感性

相反，抗原对MHC的不同亲和力以及抗原呈递细胞上MHC的不同表达水平显著改变了T细胞激活所需的抗原量，但并不影响PD-1抑制的效果。 这些结果表明，信号从TCR传输的效率差异决定了对PD-1抑制的敏感性。

对癌症抗原亲和力低的T细胞受PD-1的抑制更强

最后，研究人员检查了T细胞对癌细胞的亲和力是否因PD-1而改变。 将癌细胞移植到小鼠体内后，研究人员从它们的淋巴结中分离出T细胞，并比较它们对癌症抗原的反应性，发现在PD-1缺陷的小鼠中，对癌症抗原亲和力低的T细胞比例相对增加。 这表明，在野生型小鼠中，对癌症抗原亲和力低的T细胞受PD-1的抑制更强。

在之前的一项研究中，研究人员发现，那些需要强烈抗原刺激才能诱导表达的基因受到PD-1的更强烈抑制。 与前述研究关注基因特异性差异不同，本研究关注细胞特异性差异，并发现PD-1的抑制作用随着不同细胞的基因表达诱导效率的变化而变化。 这些结果表明，PD-1对所有T细胞的抑制作用不一样，而是选择性地抑制对抗原亲和力低的T细胞。 这可能会增加T细胞反应的特异性，避免对自体组织产生不必要的T细胞反应。

PD1介导的T细胞抑制机制，改善癌症免疫疗法

PD-1抑制剂抗体的疗效和类似自身免疫的副作用因癌症类型和个人而有很大不同。 针对癌细胞和自体组织的特异性T细胞被认为是被PD-1抑制所激活，但实际被激活的T细胞的特征细节并不清楚。 研究人员说："了解PD-1如何、在多大程度上以及以何种方式抑制T细胞，将有助于我们用PD-1抑制剂抗体改善癌症免疫疗法，并开发新的免疫调节疗法。