PET图像可用于预测癌症免疫疗法的治疗效果

免疫检查点抑制剂疗效的个体差异需要一个疗效预测指标

国家量子科学与技术研究所(NICT)6月21日宣布，它已经开发出一种利用PET成像预测免疫检查点抑制剂的治疗效果的技术。 这项研究是由理化学研究所量子生命与医学科学部量子医学研究所高级核医学研究部的谢林博士、胡侃博士和张明荣博士领导的研究小组进行的。 该研究的结果在线发表在《癌症免疫治疗杂志》上。

近年来备受关注的免疫检查点抑制剂，如Opdivo，可以防止免疫细胞制动对癌细胞的攻击，保持免疫系统消除癌细胞的能力。 然而，已经很清楚的是，这些药物的效果因人而异，因此非常需要开发可用于预测治疗效果的指标和诊断方法。

重点关注IDO1，它与癌症免疫逃逸机制有关联

预测治疗反应的一个指标是肿瘤是否表达一种免疫检查点抑制剂所作用的蛋白质。 例如，为了预测免疫检查点抑制剂(抗PD-1/抗PD-L1抗体)的效果，如Opdivo，在测试或手术中收集的肿瘤组织被免疫染色，看它是否表达PD-L1蛋白。 然而，根据样品的情况，可能无法准确看到感兴趣的蛋白质的表达。 也有报道称，PD-L1的表达会因使用抗癌药物而改变。 因此，肿瘤对免疫检查点抑制剂的反应以及形状和大小都可能因治疗而改变。

由于免疫是一种全身性反应，因此研究除肿瘤外的其他部位对免疫检查点抑制剂的免疫反应非常重要。 研究人员重点关注免疫调节剂吲哚胺2,3-二氧酶1(IDO1)，它能抑制T细胞功能，防止免疫反应过度活跃。 IDO1在肿瘤中被上调，并被牵涉到癌症免疫逃逸机制中。

开发可视化IDO1的PET药剂并在恶性黑色素瘤小鼠模型中进行验证

为了研究免疫疗法的全身免疫反应以及这种反应是否可以作为预测治疗反应的指标，研究人员开发了一种与IDO1结合的PET药物(11C-L-1MTrp)，并在接受免疫疗法的恶性黑色素瘤小鼠模型中通过正电子发射断层扫描(PET)分析IDO1的表达。

研究小组首先用联合免疫疗法治疗移植了恶性黑色素瘤细胞(B16F10)的小鼠，将抗癌药物环磷酰胺(CPA)与IDO1抑制剂L-1MTrp相结合，这是临床试验中常用的方法。 在细胞移植后7天、10天、13天和16天，都进行了给药。 在未治疗和治疗结束时(细胞移植后23天)给予PET药物(11C-L-1MTrp)，并对小鼠进行了全身PET成像。 剂量很低，为治疗所需浓度的1/20,000。

治疗效果较好的一组，PET在肠系膜淋巴结中的积累较高

研究人员发现，11C-L-1MTrp在治疗组的肠系膜淋巴结中的浓度更高，与未治疗组相比，那里的肿瘤生长被明显抑制，这表明IDO1在肠系膜淋巴结中比在肿瘤中更容易被诱导，尽管IDO1在癌细胞和免疫细胞中都高度表达。 结果显示，IDO1在肠系膜淋巴结而不是在肿瘤中被治疗高度诱导。

由于免疫是一种全身性反应，因此认为给予IDO1抑制剂可以诱导全身性免疫，以消除外来物质(在肿瘤、癌细胞)，但肠系膜结节所属的肠道免疫系统有自己的免疫系统，与以脾脏和外周淋巴结为中心的全身性免疫系统不同。 肠道免疫系统，包括肠系膜淋巴结，对致病菌和其他有害抗原引发免疫反应，而对无害抗原如膳食蛋白和强迫细菌则不作反应。 为了确保这一功能不被干扰，在联合免疫治疗后，肠系膜淋巴结中的IDO1被诱导，免疫功能被认为是被调节的。

肠系膜淋巴结积聚与治疗效果之间的相关性

为了确认使用11C-L-1MTrp的PET成像是否可以作为预测癌症免疫治疗效果的通用方法，研究小组调查了11C-L-1MTrp在肠系膜淋巴结的积累与IDO1抑制剂以外的免疫检查点抑制剂联合免疫治疗的效果之间是否存在关系。 小鼠。 对小鼠进行PD-1抗体、抗CTLA4抗体和CPA的联合免疫治疗，并检查肿瘤生长情况直至第32天。在植入后的第13天和第25天也给予11C-L-1MTrp并通过PET扫描。

对11C-L-1MTrp积累的分析显示，在第13天和第25天，11C-L-1MTrp在肿瘤体积减少的组中更高度集中于肠系膜淋巴结。 两组之间存在负相关，表明肿瘤生长越少，大小变化率越小(治疗越有效)，11C-L-1MTrp的积累越多。 两组之间11C-L-1MTrp在肿瘤中的积累没有什么区别。

预测癌症免疫疗法的治疗效果和实现个性化医疗的期望值

研究表明，11C-L-1MTrp在肠系膜淋巴结的积累可以作为预测免疫治疗效果的指标。 这项技术有望被应用于预测癌症免疫疗法(如Opdivo)的治疗效果，并实现个性化医疗。 该研究小组还将分析IDO1在体内的表达情况，这是迄今为止尚未研究过的，以深入了解IDO1对癌症免疫抑制的机制，创造新的癌症治疗方法。 此外，我们将分析IDO1在体内的表达，这是迄今为止尚未研究过的，以深入了解IDO1介导的对癌症免疫的抑制机制，并创造新的癌症治疗。