发现PRAAS-ID，一种与免疫缺陷有关的遗传性自体炎症综合症

蛋白酶体相关的自体炎症综合征的病理机制基本未知

岐阜大学于12月1日宣布，编码蛋白酶体亚单位β1i(PSMB9)的基因的一个新的杂合氨基酸替换变体导致了一种新型的遗传性疾病，即蛋白酶体相关的自体炎症综合征与免疫缺陷。 这项研究是在该大学的医学院进行的。 这项研究由和歌山医科大学研究生院儿科系的Hidenori Onishi、和歌山医科大学高级医学研究所的Tsuneyasu Amami和Hiroaki Byemi(现在冈山科学大学兽医系)、兵库医科大学皮肤科的Nobuo Kanazawa(现在兵库医科大学皮肤科)、琉球大学儿科系的Noriko Kaneshiro、长崎大学被炸后疾病和中风研究所的Takaichiro Yoshiura和东京大学药学研究生院的 Takashiro Yoshiura进行的。 (现在在兵库医科大学)、琉球大学儿科系的金城纪子、长崎大学原子弹爆炸后医疗研究所的吉浦孝一郎、东京大学药学研究生院的村田繁浩和兵库大学科学研究生院的水岛恒宏。 该研究成果已发表在《自然通讯》上。

蛋白酶体是一种蛋白质复合物，通过降解不再需要或不能正常合成的蛋白质，在维持细胞和组织的平衡方面发挥着重要作用。

近年来，编码这些亚基的基因变体已被证明可引起自体炎症性疾病，如周期性发烧、皮疹和进行性脂肪性肌肉萎缩，导致蛋白酶相关自体炎症综合征 PRAAS的发病机制与促炎症细胞因子IL-6和I型干扰素的过度分泌有关。 然而，没有合适的小鼠模型，蛋白酶体功能障碍导致该疾病的机制在很大程度上是未知的，也没有建立有效的治疗方法。

发现两个独立的新生儿期PRAAS样炎症病例，病理不寻常

两个独立的病例(琉球大学儿科系和岐阜大学儿科系)被发现在新生儿期有周期性和难治性的PRAAS样炎症症状，但没有通常在PRAAS中出现的脂肪萎缩，并且有PRAAS中很少见的肺动脉高压和淋巴细胞减少症(获得性免疫缺陷)。

PSMB9基因的一个新的杂合变体G156D

详细的遗传分析显示，在这两名患者中，编码蛋白酶体亚单位β1i(PSMB9)的基因的一个新的异质变体(G156D，一个用天冬氨酸替代甘氨酸的变体，即β1i的第156个氨基酸)是最可能的病因。 )被认为是该病病因的有力候选者。 结构特征分析也表明，这个基因变体破坏了蛋白体的结构。 此外，对患者衍生细胞的分析表明，β1i蛋白不够成熟，蛋白酶体的结构和功能受到损害。

生成G156D杂合子小鼠以重现病态

为了澄清G156D的病理意义，我们用CRISPR/Cas9方法将G156D突变引入小鼠。 受到损害。 对G156D杂合子小鼠的免疫学分析表明，在获得性免疫方面，胸腺萎缩，脾脏中的T和B淋巴细胞都减少，抗体(免疫球蛋白)的产生明显减少;而在先天免疫方面，树突状细胞减少，而中性粒细胞和单核细胞增加。 在G156D杂合子小鼠身上观察到的蛋白酶体紊乱和免疫异常的表型与在同一突变患者身上观察到的表型相似，强烈地表明G156D突变是导致他们病情的原因。

提出了一个新的疾病概念--PRAAS-ID

综上所述，在两名独立的日本患者中发现了一个新的杂合基因变异(G156D)，导致蛋白酶体亚单位β1i中的一个氨基酸被取代，是致病因素，这些患者在新生儿期出现了免疫缺陷的自身炎症性疾病。 这个变体的独特之处在于，与以前的PRAAS不同，它是一个单基因杂合变体，即常染色体表现(显性)的遗传模式。 相反，β1i G156D变体主要影响蛋白酶体的环状结构，而不是蛋白酶的活性中心。 相比之下，β1i G156D变体主要影响蛋白酶体的环状结构，保留了蛋白酶体活性中心的结构，虽然蛋白酶体活性受损，但几乎没有显示泛素的积累。 此外，PRAAS的临床特征与以前的PRAAS不同：没有脂肪萎缩，明显的肺动脉高压，以及获得性免疫缺陷。

这些发现强烈地表明，β1i G156D变体可能是导致与PRAAS不相类似的病理学的原因，从而导致研究小组提出了一个新的疾病概念：PRAAS与免疫缺陷(PRAAS-ID)。

对蛋白酶体相关疾病有希望的见解

虽然没有报道说有小鼠模型可以重现PRAAS的病理，但本研究中建立的β1i G156D突变体小鼠重现了患者的发现，包括蛋白酶体损伤的模式和免疫异常的情况。

蛋白酶体功能失调也出现在各种病症中，包括衰老、神经退行性疾病、顽固性肠炎和癌症。 该研究小组说："对β1i G156D突变体小鼠的进一步分析将有助于阐明蛋白酶体相关的自体炎症综合征、免疫缺陷和一系列由蛋白酶体功能障碍导致的其他病症的内在机制，并开发新的控制和治疗手段。