“策反”巨噬细胞的肿瘤免疫治疗

肿瘤组织中近一半的细胞重量将是巨噬细胞，但在肿瘤微环境中，巨噬细胞不能在清除肿瘤细胞中发挥积极作用，但更常见的是通过分泌作为肿瘤中的共犯。各种抑制因子保护肿瘤细胞的生长。因此，如何在肿瘤浸润区“逆转”巨噬细胞已成为恢复免疫正常化的重要研究方向。

2016年12月，第一届“复旦中国植物科学奖”被授予美国免疫学家James Allison和日本免疫学家Tasuku。 Honjo，奖励对癌症免疫疗法的两个杰出贡献。与此同时，由于选举平平，也引起了很多批评。无论奖项是谁，针对PD-1和CTLA-4的免疫检查点抗体仍然为许多肿瘤患者带来希望。建平教授后来提出了肿瘤免疫治疗的三个原则。核心归结为正常化和再免疫(重置)。 免疫力，这可能是未来肿瘤免疫方向的重要指标。

事实上，无论肿瘤患者如何，在已经研究过甚至失败的肿瘤疫苗的临床试验中，有许多淋巴细胞特异性杀死肿瘤细胞。遗憾的是，这些细胞似乎仅在肿瘤部位的微环境中失去功能，这也反映了肿瘤患者免疫功能正常化的重要性。肿瘤组织中近一半的细胞重量将是巨噬细胞，但在肿瘤微环境中，巨噬细胞不能在清除肿瘤细胞中发挥积极作用，但更常见的是通过分泌作为肿瘤中的共犯。各种抑制因子保护肿瘤细胞的生长。因此，如何在肿瘤浸润区“逆转”巨噬细胞已成为恢复免疫正常化的重要研究方向。

最近，关于自然的两篇连续文章介绍了调节巨噬细胞在肿瘤微环境中恢复免疫正常化的重要作用。在小鼠肿瘤模型中，可以消除免疫抑制，并且可以通过靶向PI3Kγ来增强免疫检查点抑制剂的作用。 Kaneda首先发现增加促炎基因的mRNA水平可延长头颈部鳞状细胞癌(头部 和颈部鳞状细胞 癌，HNSCC)患者的生存。然后他们提出了一个假设，即巨噬细胞中的PI3Kγ信号可以控制免疫抑制和免疫激活的转换(图1)。此外，在肺癌和HNSCC肿瘤的小鼠模型中，在敲除PI3Kγ基因或使用PI3Kγ抑制剂TG100-115后，肿瘤生长被显着抑制。在此过程中，肿瘤部位的巨噬细胞数量没有减少，但免疫抑制因子的分泌减少。 PI3Kγ基因沉默也证实了巨噬细胞特有的PI3Kγ信号通路的表达促进了肿瘤的生长。抑制PI3Kγ信号传导途径促进CD8 + T细胞向肿瘤部位的迁移并增强其功能。在小鼠肿瘤模型中，PI3Kγ抑制剂和PD1抑制剂的组合可以延长60%的雄性和90%至100%的雌性小鼠的存活。

巨噬细胞中PI3Kγ信号通路

De Henau等。发现小鼠肿瘤模型(4T1乳腺癌)中的抑制性骨髓细胞(骨髓)对PD1和CTLA4抑制剂具有抗性 Cell)比非阻力型号更多的型号(B16-F10 黑色素瘤)。发现了类似的结果：PI3Kγ抑制剂IPI-549可以减少免疫抑制并增加CD8 + T细胞向肿瘤部位的迁移。然而，当小鼠缺乏特异性T细胞时，体内肿瘤不受抑制。因为肿瘤部位的T细胞经常上调PD1和 因此，CTLA4使用IPI-549抑制剂与PD1或CTLA4抑制剂的组合可显着提高抗肿瘤效果。目前，IPI-549抑制剂正在进行临床I/Ib实验，并且有望开启一种不同于PD1和CTLA4抑制剂的新的抗肿瘤药物方向。更重要的是，它将为PD1和CTLA4抑制剂耐药的患者带来好消息。

PI3Kγ抑制剂释放肿瘤免疫抑制模型

目前，肿瘤免疫治疗极为炎热。无论市场上已有的PD-1/PD-L1和CTLA4抗体，或TIM3，LAG2和其他抑制剂靶标仍在临床研究中，它仍然专注于特定的T细胞。通过降低抑制信号或增强激活信号，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。虽然这些方法简单粗暴，但它们可以直接去除肿瘤细胞，但它们不会使肿瘤微环境中的免疫系统正常化。在微环境中，由巨噬细胞引导的“叛逆者”可以进一步抑制T细胞的功能。因此，免疫正常化的重建可能是未来肿瘤免疫治疗领域的颠覆性领域。本文中提到的PI3Kγ抑制剂正好弥补了目前肿瘤免疫治疗的不足，因此作为共犯的“叛逆”巨噬细胞将重返革命阵营并继续对抗肿瘤细胞。