肿瘤内在PD-L1调节机制的临床研究意义是什么

肿瘤细胞通常以遗传不稳定为特征，这有助于获得产生新的潜在抗原的新突变，所述新突变引起免疫应答。因此，从肿瘤细胞中免疫介导的新获得的抗原的治疗是困难和复杂的。肿瘤细胞PD-L1的上调可以抑制效应T细胞的免疫功能，并且这种免疫效果可以通过干扰PD-1/PD-L1轴在临床上利用。由于促炎信号是诱导PD-L1的主要生理刺激，因此致癌信号可与生理炎症信号协同增强PD-L1的表达。尽管霍奇金淋巴瘤(HL)对PD-1/PD-L1抑制剂的敏感性已得到证实，但MPN中PD-1的临床试验仍在进行中。

与JAK2信号传导对PD-L1表达的影响一致，黑色素瘤或其他类型癌症中JAK1/2基因的丧失导致肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂的抗性，可以想象JAK2失活突变癌细胞具有存活免疫疗法的优势因为它们独立于 JAK2 / PD-1轴的免疫反应机制具有重要的临床意义，因此携带JAK2缺失突变的肿瘤患者将不会受益于PD-1/PD-L1轴抑制剂。此外，癌细胞似乎能够通过激活致癌JAK/STAT信号传导有效地调节细胞增殖和免疫逃逸的内在过程。临床上，不同肿瘤中JAK2信号传导的激活状态可能是预测PD-1/PD-L1轴抑制剂敏感性的一种方法。 (数字 1)。在一些恶性肿瘤(多发性骨髓瘤，结肠直肠癌和非小细胞肺癌，髓母细胞癌)，致癌信号和炎症信号，特别是干扰素-γ(IFN-γ)促进肿瘤微环境PD-L1的表达。来自不同肿瘤实体的这些数据支持炎症和致癌信号之间的协调并维持肿瘤的免疫逃避。

除了与炎症信号相互作用外，一些癌基因可直接影响PD-L1的表达。例如，RTK，EGFR和ALK可以通过各种机制影响PD-L1的表达，并且其他信号分子或转录因子也被激活。可以影响PD-L1的表达。有许多参与肿瘤细胞增殖的转录因子已被证明会影响PD-L1的表达，包括MYC，NF-κB，c-Jun，STATs， 2)。此外，在典型的癌症相关事件中，转录因子HIF激活，P53缺失和PTEN缺失使细胞能够应对肿瘤微环境中氧供应的减少，从而有助于降低基因组稳定性。另外的研究表明，CDK4的抑制可以通过减少泛素化和蛋白酶体降解来增加PD-L1的表达。最近的研究表明，除了PD-L1本身的表达外，PD-L1的糖基化对于维持蛋白质稳定性是必需的，并且尚不清楚致癌基因是否影响PD-L1的糖基化。 PD-1/DL-L1轴只是许多肿瘤逃避免疫反应的内在机制之一。其他途径，包括PRC2和β-连环蛋白，也可能发挥重要作用。

目前正在测试许多结合免疫疗法和靶向治疗的临床研究，包括PARP抑制剂，ALK抑制剂，PI3K抑制剂，JAK1抑制剂，多靶点酪氨酸激酶抑制剂TKIs，抗VEGF-R抗体，HDAC抑制剂，BTK抑制剂，BRAF抑制剂和MEK抑制剂(表1)。这些研究不仅需要解决靶向治疗对肿瘤PD-L1丰度的影响，还需要解决与ICI对免疫检查点抑制剂反应相关的其他因素的影响。例如，JAK1抑制伊曲替尼联合pembrolizumab的早期临床试验数据显示，肿瘤中CD8 + T细胞浸润减少，并且反应率低于预期，导致研究中止。

PD-1/PD-L1轴的治疗在各种癌症类型中产生了令人印象深刻的临床结果。然而，仍然存在的临床问题是在许多患者中观察到的主要耐药性和许多受试者最终发展的继发性耐药性。因此，通过肿瘤基因突变或肿瘤抑制基因的缺失更好地理解PD-L1的遗传，表观遗传，转录，翻译和翻译后调控可能有助于与PD-1/PD-LI联合开发TKIs。轴。合理的抑制治疗方法。观察结果表明，RTK信号通过PD-LI增强免疫逃逸，TKI和免疫疗法的组合可能比单一治疗更有效。已经报道了黑素瘤和肾细胞肿瘤之间抑制致癌信号传导和免疫疗法之间的协同作用。将某些激酶抑制剂与抗PD-1结合的免疫疗法可能具有缺点，因为激酶抑制降低PD-L1表达，并且与免疫疗法组合抑制致癌信号传导可能比抑制PD-1/PD更有效.LI轴是更成功。 PD-L1对肿瘤免疫逃逸的贡献可以根据癌症的类型而变化。由于p53突变体肿瘤中PD-L1的表达增加，p53复合物与ICI的结合也可具有协同效应。增加对肿瘤PD-L1表达的潜在机制的理解将有助于设计合理地与RTK抑制剂，p53恢复剂，CDK抑制剂和抗PD-1免疫疗法组合的临床试验。